Патент на изобретение №2155043
|
||||||||||||||||||||||||||
(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА
(57) Реферат: Изобретение относится к химико-фармацевтическому производству. Лекарственный препарат – натриевую соль 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-дион получают из 3-нитрофталевого ангидрида путем осуществления цепочки последовательного выделения промежуточных продуктов: вначале 5-нитро-2,3-дигидрофталазина-1,4-диона, а затем 5-амино-2,3-дигидрофталазина-1,4-диона, взаимодействием которого с гидрооксидом натрия получают целевой продукт. Предложенный способ обеспечивает получение продукта, обладающего более высокой фармакологической активностью. Изобретение относится к медицине, а именно к производству химико-фармацевтических препаратов. Известен способ получения лекарственного препарата Галавит, включающий получение 3-аминофталгидразида, который подвергают реакции молекулярной перегруппировки с последующим воздействием гидрооксида натрия и выделением целевого продукта 2-амино-1,2,3,4-тетрагидрофталазин-1,4-дион натриевая соль дигидрата (см., например, патент РФ N 2138264 с приоритетом от 06.05.99, МПК A 61 K 31/50, C 07 D 237/32, бюл. N 27 от 27.09.99). Предлагаемый способ позволяет повысить выход продукта и уменьшить отходы производства, однако его использование ограничено получением указанного препарата. Наиболее близким аналогом-прототипом является способ получения 5-амино-2,3-дигидрофталазиндиона-1,4 (люминола) (см., например, авторское свидетельство СССР N 130903 с приоритетом от 21.11.59, бюл. N 16 за 1960), включающий восстановление 3-нитрофталевой кислоты в водной среде гидразингидратом в присутствии скелетного никелевого катализатора с последующим упариванием раствора и его нагреванием при температуре 120oC в присутствии гидразингидрата и уксусной кислоты. Известный способ позволяет получать целевой продукт в виде порошка оранжевого цвета, обладающего хорошими люминесцентными свойствами, однако его применение в качестве лекарственного препарата неэффективно. Сущность изобретения состоит в том, что в способе получения натриевой соли 5-амино-2,3-дигидрофтализин-1,4-диона, включающем восстановление продукта гидразингидратом в присутствии скелетного никелевого катализатора, вначале взаимодействием 3-нитрофталевого ангидрида с гидразингидратом в уксусной кислоте при температуре 90 – 120oC получают 5-нитро-2,3-дигидрофталазин-1,4-дион, после восстановления которого гидразингидратом в водно-щелочной среде в присутствии скелетного никелевого катализатора выделяют 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-дион, который затем обрабатывают при температуре 20 – 80oC с гидроксидом натрия с добавлением низшего спирта или кетона и выделяют целевой продукт. Проведенные исследования показали, что предложенный способ обеспечивает получение продукта в виде светло-желтого порошка, обладающего лекарственными свойствами, подтвержденными Фармакологическим Государственным Комитетом РФ. Пример 1. Пример осуществления способа. 50 – 60 г 3-нитрофталевого ангидрида (C8H3NO6) смешивают со 120 – 200 мл уксусной кислоты (CH3COOH), нагревают при перемешивании до температуры 90 – 100oC и постепенно (по каплям) добавляют 15 – 20 мл гидразингидрата (N2H4  H2O), поддерживая температуру реакционной смеси в пределах 105 – 120oC. По окончании дозировки гидразингидрата реакционную массу доводят до кипения и выдерживают не менее 20 – 45 мин, а затем быстро охлаждают до 70 – 85oC.
Выпавшие в осадок кристаллы порошка 5-нитро-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона (C8H5N3O4) отфильтровывают, промывают уксусной кислотой с дистиллированной водой. Из фильтра дополнительно выделяют 5 – 10 г продукта, суммарный выход которого составляет 80 – 85% в пересчете на массу взятого 3-нитрофталевого ангидрида.
40 – 50 г 5-нитро-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона и 10 – 15 г гидроксида калия (KOH) перемешивают до полного растворения в 500 – 700 мл дистиллированной воды. Раствор нагревают до 60 – 75oC, а затем добавляют 12 – 15 мл гидразингидрата (N2H4 H2O) и 2 – 5 г катализатора Ni-Ренея. Это вызывает бурную реакцию с саморазогревом и выделением азота (N2) и водорода (H2).
При достижении температуры 85 – 95oC реакционную массу охлаждают, добавляя дистиллированную воду. Через 20 – 40 мин в раствор постепенно вносят еще 2 – 5 г катализатора, не допуская чрезмерно бурного хода реакции. Когда саморазогрев прекратится, вносят еще 5 – 10 г катализатора.
После завершения реакции раствор декантируют с осадка катализатора, фильтруют и выделяют в осадок 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-дион (C8H7N3O2) подкислением реакционной массы водным раствором соляной кислоты (HCl), либо смесью соляной и уксусной кислот.
Осадок отфильтровывают, промывают дистиллированной водой и сушат.
Выход продукта 82 – 84% в пересчете на массу взятого 5-нитро-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона.
На завершающей стадии.
30 – 40 г 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона растворяют в водном растворе едкого натра (NaOH) (10 – 15 г NaOH на 300 – 500 мл H2O) при температуре раствора 20 – 80oC. Затем раствор фильтруют и добавляют в него 1500 – 2000 мл низшего спирта (ROH), например изопропилового спирта (изо- C3H7OH) и выдерживают при температуре 20 – 25oC в течение 2 – 3 часов, выделяя целевой продукт (C8H6N3NaO2).
Здесь можно использовать также другие низшие спирты (R = CH3, C2H5, C3H7) или кетон  Выход целевого продукта 85 – 90% в пересчете на массу взятого 5-амино-2,3-дигидрофталазина-1,4-диона. Выходной продукт C8H6N3NaO2 (натриевая соль 5-амино-2,3-дигидрофталазина-1,4-диона) белый или слегка желтоватого цвета кристаллический порошок. Для полученного лекарственного препарата характерны и информативны УФ спектры в области от 220 до 400 нм, полученные в концентрации 20 мкг/мл в различных растворителях: воде, 0,01М растворе хлористо-водородной кислоты, в спирте 95% и в 0,1М растворе натрия гидроксида. Формула изобретения
MF4A Признание патента Российской Федерации на изобретение недействительным полностью
Номер и год публикации бюллетеня: 27-2003
Извещение опубликовано: 27.09.2003
|
||||||||||||||||||||||||||
