Патент на изобретение №2265600
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
(54) ЗАМЕЩЕННЫЕ 3-ФЕНИЛ-5-АЛКОКСИ-1,3,4-ОКСАДИАЗОЛ-2-ОНЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ЛИПАЗЫ
(57) Реферат:
Изобретение относится к органической химии, в частности к замещенным 3-фенил-5-алкокси-1,3,4-оксадиазол-2-онам формулы 1 где R1 означает (C1-C6)-алкил, причем может быть однократно или многократно замещен фенилом; и R2 и R3 независимо друг от друга означают атом водорода, (С6-С10)-арил, (С3-С8)-циклоалкил, (С6-С10)-арилоксиметил, О-бензил, возможно однократно или многократно замещенный галогеном, CF3, О-(С6-С10)-арил или О-(С3-С8)-циклоалкил, О-(C1-С6)-алкил, однократно или многократно замещенный фтором или аминогруппой, причем аминогруппа в свою очередь может быть однократно или многократно замещена (C1-C4)-алкилом; SO2-NH-(C1-С6)-алкил, возможно замещенный группой N-[(C1-С6)-алкил]2; SO2-NH-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил); SO2-NH-(С3-C8)-циклоалкил, возможно однократно или многократно замещенный (C1-C4)-алкилом; SO2-N-[(C1-C6)-алкил]2 или СОХ; причем Х означает N-[(C1-C6)-алкил]2; и N-[(C1-С6)-алкил]2 также может означать пирролидино-, пиперидино-, морфолино- или пиперазиногруппу, которые в случае необходимости могут быть замещены (C1-C4)-алкилом; при условии, что R2 и R3 одновременно не означают атом водорода, а также к их физиологически приемлемым солям и оптическим изомерам. Соединения оказывают ингибирующее действие в отношении чувствительной к гормонам липазы (HSL). Также описывается способ их получения. 2 н. и 7 з. п. ф-лы.
Изобретение относится к замещенным З-фенил-5-алкокси-1,3,4-оксадиазол-2-онам, оказывающим ингибирующее действие на чувствительную к гормонам липазу (HSL). Определенные 5-алкокси-1,3,4-оксадиазол-2-оны с замещенным в ортоположении фенильным кольцом в качестве заместителя или с наконденсированными пяти-или шестичленными циклами обладают антигельминтным (заявка DE А-2604110) и инсектицидным действием (заявка DE А-2603877, Европейский патент ЕР-В-0048040, Европейский патент ЕР-В-0067471). Определенные 5-фенокси-1,3,4-оксадиазол-2-оны с замещенным в ортоположении фенильным кольцом в качестве заместителя проявляют эндопаразитицидное действие (заявка на патент ЕР-А-0419918). Задачей изобретения являлось нахождение соединений, которые оказывают ингибирующее действие на чувствительную к гормонам липазу (HSL). Поставленная задача достигнута с помощью замещенных 3-фенил-5-алкокси-1,3,4-оксадиазол-2-онов общей формулы 1 где R1 означает (C1-C6)-алкил, (С3-С9)-циклоалкил, причем обе группы могут быть однократно или многократно замещены фенилом, который в свою очередь может быть однократно или многократно замещен галогеном, (C1-C4)-алкилом, О-(C1-C4)-алкилом, нитрогруппой, CF3; О-(C1-C4)-алкилом, S-(C1-C4)-алкилом, группой N-[(C1-C4)-алкил]2; и R2 и R3 независимо друг от друга означают атом водорода, (С6-С10)-арил, (С3-С8)-циклоалкил, возможно замещенный (C1-C4)-алкилом (С6-С10)-арилоксиметил, возможно однократно или многократно замещенный галогеном, CF3 или (C1-C4)-алкилом О-бензил, О-(C6-C10)-арил или О-(С3-С8)-циклоалкил, однократно или многократно замещенный фтором, (С6-С10)-арилом или аминогруппой О-(C1-C6)-алкил, причем аминогруппа в свою очередь может быть однократно или многократно замещена (C1-С4)-алкилом; SO2-NH-(C1-C6)-алкил, возможно замещенный группой N-[(C1-С6)-алкил]2; SO2-NH-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил); SO2-NH-(С3-С8)-циклоалкил, возможно однократно или многократно замещенный (C1-C4)-алкилом; SO2-N-[(C1-С6)-алкил]2 или СОХ; причем Х означает О-(C1-C6)-алкил, NH-(C1-C6)-алкил, NH-(С3-С8)-циклоалкил или N-[(C1-C6)-алкил]2; и N-[(C1-С6)-алкил]2 также может означать пирролидино-, пиперидино-, морфолино-, тиоморфолино- или пиперазиногруппу, которые в случае необходимости могут быть замещены (C1-C4)-алкилом, бензилом, (С6-С10)-арилом, СО-(C1-C4)-алкилом, СО-(С6-С10)-арилом, СО-О-(C1-C4)-алкилом, SO2-(C1-C4)-алкилом или SO2-(С6-С10)-арилом; при условии, что R2 и R3 одновременно не означают атом водорода; а также их физиологически приемлемых солей и оптических изомеров. Указанные арильные остатки в случае необходимости могут быть однократно или многократно замещены (C1-C4)-алкилом, (C1-C4)-алкоксилом, галогеном, трифторметилом. Указанные циклоалкильные остатки в случае необходимости могут быть однократно или многократно замещены (C1-C4)-алкилом, и указанные алкильные остатки могут быть замещены гидроксилом, ди[(C1-C4)-алкил]аминогруппой и фтором. Галоген означает фтор, хлор, бром, предпочтительно фтор и хлор. Предпочтительны замещенные 3-фенил-5-алкокси-1,3,4-оксадиазол-2-оны формулы 1, где один из остатков R2 или R3 означает атом водорода. Особенно предпочтительны замещенные 3-фенил-5-алкокси-1,3,4-оксадиазол-2-оны формулы 1, где R1 означает (C1-C6)-алкил, который в случае необходимости может быть замещен фенилом. Особенно предпочтительны, далее, замещенные 3-фенил-5-алкокси-1,3,4-оксадиазол-2-оны формулы 1, где R2 и R3 независимо друг от друга означают атом водорода, (С6-С10)-арил, (С3-С8)-циклоалкил, возможно замещенный (C1-C4)-алкилом (С6-С10)-арилоксиметил, возможно однократно или многократно замещенный (C1-C4)-алкилом или галогеном О-бензил, О-(С6-С10)-арил или О-(С3-С8)-циклоалкил, однократно или многократно замещенный фтором, (C6-C10)-арилом или аминогруппой О-(C1-C6)-алкил, причем аминогруппа в свою очередь может быть однократно или многократно замещена (C1-C4)-алкилом; SO2-NH-(C1-С6)-алкил, возможно замещенный группой N-[(C1-C6)-алкил]2; SO2-NH-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил); SO2-NH-(С3-C8)-циклоалкил, замещенный (C1-C4)-алкилом; SO2-N-[(C1-С6)-алкил]2 или CO-N-[(C1-С6)-алкил]2; и N-[(C1-C6)-алкил]2 также может означать пиперидино-, морфолино- или пиперазиногруппу, которые в случае необходимости могут быть замещены (C1-C4)-алкилом. В высшей степени предпочтительны также замещенные 3-фенил-5-алкокси-1,3,4-оксадиазол-2-оны формулы 1, где R2 означает атом водорода, (С6-С10)-арил, О-(С6-С10)-арил, возможно замещенный (C1-C4)-алкилом (С6-С10)-арилоксиметил, О-бензил, однократно или многократно замещенный фтором или аминогруппой О-(C1-C6)-алкил, причем аминогруппа в свою очередь может быть однократно или многократно замещена (C1-C4)-алкилом; возможно однократно или многократно замещенный (C1-C4)-алкилом О-(С3-С8)-циклоалкил; и R3 означает атом водорода, (С6-С10)-арил, (С3-С8)-циклоалкил, возможно однократно или многократно замещенный (C1-C4)-алкилом или галогеном О-(С6-С10)-арил или О-(С3-С8)-циклоалкил; однократно или многократно замещенный фтором О-(C1-C6)-алкил; SO2-NH-(C1-С6)-алкил, возможно замещенный группой N-[(C1-C6)-алкил]2; SO2-NH-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил); SO2-NH-(С3-С8)-циклоалкил, однократно или многократно замещенный (C1-C4)-алкилом; SO2-N-[(C1-C6)-алкил]2 или CO-N-[(C1-C6)-алкил]2; и N-[(C1-C6)-алкил]2 также может означать пиперидино-, морфолино- или пиперазиногруппу, которые в случае необходимости могут быть замещены (C1-C4)-алкилом. В высшей степени предпочтительны замещенные 3-фенил-5-алкокси-1,3 4-оксадиазол-2-оны формулы 1, где R1 означает метил, этил, бутил, изопропил или бензил; R2 означает атом водорода, трифторметоксигруппу, трифторбутоксигруппу, 3,3,5,5-тетраметилциклогексилоксигруппу, бензилоксигруппу, феноксигруппу, фенил, 2-диэтиламиноэтилоксигруппу или 3-метилфеноксиметил; и R3 означает атом водорода, трифторметоксигруппу, 3,3,5,5-тетраметилциклогексилоксигруппу, феноксигруппу, 4-хлорфеноксигруппу, циклогексил, фенил, морфолиносульфонил, 3,3,5-триметилциклогексиламиносульфонил, 2,2,6,6-тетраметил-пиперидин-4-ил-аминосульфонил, 2-(диизопропиламиноэтил)аминосульфонил, 4-метилпиперазин-1-ил-сульфонил, 3,3-диметилпиперидинокарбонил или 3,5-дихлорфеноксигруппу. В высшей степени предпочтительны, далее, замещенные 3-фенил-5-алкокси-1,3,4-оксадиазол-2-оны формулы 1, где R1 означает метил, этил, бутил, изопропил или бензил; R2 означает атом водорода, трифторметоксигруппу, 3,3,5,5-тетраметилциклогексилоксигруппу, бензилоксигруппу или феноксигруппу; и R3 означает атом водорода, трифторметоксигруппу, 3,3,5,5-тетраметилциклогексилоксигруппу, феноксигруппу, циклогексил, фенил, морфолиносульфонил или 3,3,5-триметилциклогексиламиносульфонил. Предлагаемые согласно изобретению соединения общей формулы 1 обладают неожиданным ингибирующим действием на чувствительную к гормонам липазу (HSL), аллостерический фермент в адипоцитах, который ингибируется инсулином и является ответственным за деструкцию жиров в жировых клетках и вместе с тем за перенос жировых компонентов в кровяное русло. Ингибирование этого фермента, следовательно, соответствует инсулиноподобному действию предлагаемых согласно изобретению соединений, которое в конце концов приводит к снижению содержания свободных жирных кислот в крови и сахара крови. Следовательно, их можно использовать при нарушениях обмена веществ, как, например, в случае не являющегося инсулинзависимым сахарного диабета, при диабетическом синдроме и в случае прямого повреждения поджелудочной железы. Предлагаемые согласно изобретению соединения общей формулы 1 можно получать само по себе известными способами различными путями. Замещенные 3-фенил-5-алкокси-1,3,4-оксадиазол-2-оны общей формулы 1, например, можно получать путем введения во взаимодействие гидразинов общей формулы 2 с эфирами хлормуравьиной кислоты формулы 3 или другими реакционноспособными производными угольной кислоты, где R1, R2 и R3 имеют вышеуказанное значение, с получением соединений формулы 4, которые ацилируют с помощью фосгена, карбонилдиимидазола или дифосгена и циклизуют с получением соединений формулы 1. Так как в случае этих реакций, как правило, высвобождаются кислоты, для ускорения рекомендуют добавлять основания, как пиридин, триэтиламин, раствор гидроксида натрия или карбонаты щелочных металлов. Реакции можно осуществлять в широком диапазоне температур. Как правило, оказывается предпочтительная температура от 0°С до температуры кипения используемого растворителя. В качестве растворителей используют, например, дихлорметан, тетрагидрофуран, диметилформамид, толуол, этилацетат, н-гептан, диоксан, диэтиловый эфир. Гидразины формулы 2 имеются в продаже или их можно получать известными способами, например путем диазотирования соответствующих анилинов с последующим восстановлением или путем нуклеофильного замещения соответствующим образом замещенных фенильных производных формулы 6 (Х=F, Cl, Br, I, OSO2CF3) с помощью гидразингидрата. Такими пригодными фенильными производными могут быть, например, замещенные нитрогруппой галогенбензолы, предпочтительно фтор- и хлорнитробензолы, из которых в пригодном месте в процессе синтеза за счет восстановления и введения во взаимодействие с ацилирующими или алкилирующими средствами, как, например, хлорангидриды кислот, ангидриды, изоцианаты, эфиры хлормуравьиной кислоты, хлорангидриды сульфокислот или алкил- и арилалкилгалогениды, можно получать предлагаемые согласно изобретению соединения. Действие предлагаемых согласно изобретению соединений формулы 1 определяли при использовании следующей ферментной тест-системы. Получение фермента Получение частично очищенной HSL. Изолированные жировые клетки крыс получают из жировой ткани придатка яичка необработанных самцов крыс (Wistar; 220-250 г) путем обработки коллагеназой согласно опубликованным способам (например, S.Nilsson и др., Anal., Biochem., 158, 399-407 (1986); G.Fredrikson и др., J. Biol. Chem., 256, 6311-6320 (1981); H.Tomquist и др., J. Biol. Chem., 251, 813-819 (1976)). Жировые клетки из 10 крыс промывают трижды путем флотации с помощью каждый раз 50 мл буфера для гомогенизации (25 мл Трис/HCl, рН 7,4, 0,25 М сахарозы, 1 мМ этилендиаминтетрауксусной кислоты, 1 мМ дитиотреитола, 10 мкг/мл лейпептина, 10 мкг/мл антипаина, 20 мкг/мл пепстатина) и наконец обрабатывают с помощью 10 мл буфера для гомогенизации. Жировые клетки гомогенизируют в гомогенизаторе типа тефлон-в-стекле (Braun-Melsungen) путем 10 ходов при скорости 1500 оборотов в минуту и температуре 15°С. Гомогенизат центрифугируют (пробирки Sorvall SM24, 5000 оборотов в минуту, 10 минут, температура 4°С). Супернатант, находящийся между верхним слоем жира и осадком после центрифугирования, отбирают и повторяют центрифугирование. Полученный в результате этого супернатант снова центрифугируют (пробирки Sorvall SM24; 20000 оборотов в минуту, 45 минут, температура 4°С). Супернатант отбирают и смешивают с 1 г гепаринсефарозы (Pharmacia-Biotech, CL-6B, промывают пятикратно с помощью 25 мМ Трис/HCl, рН 7,4, 150 мМ NaCl). После инкубации в течение 60 минут при температуре 4°С (при взбалтывании в интервалы 15 минут) смесь центрифугируют (пробирки Sorvall SM24; 3000 оборотов в минуту; 10 минут; температура 4°С). Путем добавления ледяной уксусной кислоты супернант доводят до значения рН, равного 5,2, и инкубируют в течение 30 минут при температуре 4°С. Преципитаты собирают путем центрифугирования (Sorvall SS34; 12000 оборотов в минуту, 10 минут, температура 4°С) и суспендируют в 2,5 мл 20 мМ Трис/HCl, рН 7,0, 0,1 мМ этилендиаминтетрауксусной кислоты, 65 мМ NaCl; 13% сахарозы, 1 мМ дитиотреитола, 10 мкг/мл лейпептина/пепстатина/антипаина. Суспензию диализуют в течение ночи при температуре 4°С против 25 мМ Трис/HCl, рН 7,4, 50% глицерина, 1 мМ дитиотреитола, 10 мкг/мл лейпептина, пепстатина, антипаина и затем наносят на колонку с гидроксиапатитом (0,1 г на 1 мл суспензии, уравновешено с 10 мМ фосфата калия, рН 7,0, 30% глицерина, 1 мМ дитиотреитола). Колонку промывают с помощью 4 объемов уравновешивающего буфера при скорости потока 20-30 мл/час. HSL элюируют с помощью 1 объема уравновешивающего буфера, который содержит 0,5 М фосфата калия, затем диализуют (см. выше) и концентрируют в 5-10 раз путем ультрафильтрации (фильтр Amicon Diaflo PM 10) при температуре 4°С. Частично очищенную HSL можно хранить в течение 4-6 недель при температуре – 70°С. Тест Для получения субстрата, 25-50 мкКи [3Н]триолеоилглицерина (в толуоле) смешивают с 6,8 мкмоль немеченого триолеоилглицерина и 0,6 мг фосфолипидов (фосфатидилхолин/фосфатидилинозит в соотношении 3:1 масса/объем), сушат в токе N2 и затем обрабатывают с помощью 2 мл 0,1 М KPi (pH 7,0) путем ультразвуковой обработки (Branson 250, микрошприц, позиция 1-2, 2 раза по 1 минуте с 1-минутным интервалом). После добавления 1 мл KPi и осуществленной снова ультразвуковой обработки (4 раза по 30 секунд на льду с интервалами 30 секунд) добавляют 1 мл 20%-ного бычьего сывороточного альбумина (в KPi) (конечная концентрация триолеоилглицерина составляет 1,7 мМ). Для реакции к 100 мкл раствора HSL (HSL получена, как описано выше, разведена в 20 мМ KPi, pH 7,0, 1 мМ этилендиаминтетрауксусной кислоты, 1 мМ дитиотреитола, 0,02% бычьего сывороточного альбумина, 20 мкг/мл пепстатина, 10 мкг/мл лейпептина) добавляют пипеткой 100 мкл раствора субстрата и инкубируют в течение 30 минут при температуре 37°С. После добавления 3,25 мл смеси метанола с хлороформом и гептаном (в соотношении 10:9:7) и 1,05 мл 0,1 М раствора К2СО3, 0,1 М борной кислоты (pH 10,5) хорошо смешивают и наконец центрифугируют (ускорение 800 g, 20 минут). После разделения фаз отбирают один эквивалент верхней фазы (1 мл) и определяют радиоактивность путем измерения сцинтилляции жидкости. Оценка Вещества обычно тестируют в четырех независимых составах. Ингибирование ферментативной активности HSL за счет тестируемого вещества определяют путем сравнения с неингибированной контрольной реакцией. Расчет значений ИК50 (ингибирующая на 50% концентрация) осуществляют при использовании кривой ингибирования на основе по меньшей мере 10 концентраций тестируемого вещества. Для анализа данных используют пакет программ GRAPHIT (Elsevier-BIOSOFT). В этом тесте соединения проявляют следующее действие:
Нижеследующие примеры подробнее поясняют способы получения, но не ограничивают объема охраны изобретения. ПРИМЕРЫ Пример 1 Морфолид 4-фторбензолсульфокислоты (промежуточный продукт) К охлажденному льдом раствору 19,5 г хлорангидрида 4-фторбензолсульфокислоты в 100 мл толуола добавляют по каплям 20 г морфолина и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа. После охлаждения концентрируют в вакууме, перемешивают с водой, осадок отфильтровывают под вакуумом, промывают водой и перекристаллизовывают из изопропанола. Выход: 16,9 г. Т.пл.: 140°С Пример 2 Морфолид 4-гидразинобензолсульфокислоты (промежуточный продукт) 5 г Морфолида 4-фторбензолсульфокислоты растворяют в 15 мл N-метилпирролидона, смешивают с 2,5 г гидразингидрата и нагревают в течение 1 часа при температуре 100°С. После охлаждения до комнатной температуры добавляют 75 мл воды и перемешивают при комнатной температуре. Спустя 2 часа твердое вещество отфильтровывают под вакуумом и перекристаллизовывают из изопропанола. Выход: 3,2 г. Т.пл.: 164°С Аналогичным образом получают соединение согласно следующему примеру. Пример 3 (3,3,5-Триметилциклогексил)амид 4-гидразинобензолсульфокислоты (промежуточный продукт) Т.пл.: 129°С Пример 4 4-(3,3,5,5-Тетраметилциклогексилокси)нитробензол (промежуточный продукт) К раствору 7,8 г 3,3,5,5-тетраметилциклогексанола в 50 мл диметилформамида добавляют 1,3 г гидрида натрия и смесь перемешивают в течение 30 минут при температуре 40-50°С. Затем порциями добавляют в целом 7,0 г 4-фторнитробензола и смесь после этого нагревают в течение 3 часов при температуре 100°С и охлаждают до комнатной температуры. После добавления 250 мл воды со льдом перемешивают и образовавшееся твердое вещество отфильтровывают под вакуумом и высушивают в вакууме. Выход: 8,6 г. Т.пл.: 70°С Пример 5 4-(3,3,5,5-Тетраметилциклогексилокси)анилин (промежуточный продукт) 8,3 г 4-(3,3,5,5-Тетраметилциклогексилокси)нитробензола гидрируют в 500 мл метанола в присутствии 400 мг диоксида платины при нормальном давлении вплоть до прекращения поглощения водорода. После отфильтровывания катализатора из раствора удаляют растворитель в роторном выпарном аппарате и остаток, постепенно затвердевающее коричневатое масло, без дальнейшей очистки используют для дальнейших превращений. Выход: 7,3 г. Пример 6 4-(3,3,5,5-Тетраметилциклогексилокси)фенилгидразингидрохлорид (промежуточный продукт) К охлажденной до тепературы -10°С перемешиваемой смеси, состоящей из 3,7 г 4-(3,3,5,5-тетраметилциклогексилокси)-анилина, 7,5 мл воды и 15,5 мл концентрированной HCl, добавляют по каплям раствор 1,13 г нитрита натрия в 7,5 мл воды и смесь дополнительно перемешивают в течение 45 минут при температуре -10°С и затем к суспензии добавляют по каплям 9,3 г дигидрата дихлорида олова в 7 мл концентрированной HCl. Осадок отфильтровывают под вакуумом, промывают водой, суспендируют под током азота в 200 мл воды и при температуре 10-15°С разлагают с помощью 30%-ного раствора гидроксида натрия. Снова образующийся осадок отфильтровывают под вакуумом, промывают водой, растворяют в 200 мл диэтилового эфира и сушат над сульфатом натрия. Затем продукт осаждают с помощью раствора HCl в диэтиловом эфире, отфильтровывают под вакуумом и высушивают в вакууме. Выход: 2,1 г. Т.пл.: 171°С Пример 7 Этиловый эфир N’-(4-морфолиносульфонилфенил)гидразиномуравьиной кислоты (промежуточный продукт) К смеси, состоящей из 0,275 г морфолида 4-гидразинобензолсульфокислоты, 5 мл дихлорметана и 1 мл пиридина, при охлаждении льдом осторожно добавляют по каплям 114 мг этилового эфира хлормуравьиной кислоты и затем перемешивают при медленном нагревании вплоть до комнатной температуры. После разбавления с помощью 10 мл воды продукт экстрагируют путем встряхивания с этилацетатом, этилацетатную фазу несколько раз промывают водой, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Таким образом полученный маслянистый сырой продукт без дальнейшей очистки превращают дальше. Выход: 0,25 г. Пример 8 3-(4-Морфолиносульфонилфенил)-5-этокси-1,3,4-оксадиазол-2-он Полученное согласно примеру 3 масло растворяют в 5 мл дихлорметана и при перемешивании и охлаждении льдом смешивают с 1 мл 20%-ного раствора фосгена в толуоле. Эту смесь выдерживают в течение ночи при комнатной температуре и разбавляют с помощью дальнейших 10 мл дихлорметана и затем промывают 3 раза водой. После высушивания над сульфатом натрия смесь концентрируют в вакууме и продукт очищают путем колоночной хроматографии (силикагель; растворитель: метанол: дихлорметан = 2:98). Выход: 130 мг. Т.пл.: 195°С Соединения согласно следующим примерам получают аналогично методике примера 4. Пример 9 3-(4-Морфолиносульфонилфенил)-5-метокси-1,3,4-оксадиазол-2-он Т.пл.: 164°С. Пример 10 3-(Трифторметоксифенил)-5-метокси-1,3,4-оксадиазол-2-он Т.пл.: 52°С. Пример 11 3-(4-Трифторметоксифенил)-5-этокси-1,3,4-оксадиазол-2-он Т.пл.: 63°С. Пример 12 3-(Трифторметоксифенил)-5-изопропокси-1,3,4-оксадиазол-2-он Т.пл.: масло. Пример 13 3-(4-Трифторметоксифенил)-5-бутокси-1,3,4-оксадиазол-2-он Т.пл.: масло. Пример 14 3-(4-Трифторметоксифенил)-5-бензилокси-1,3,4-оксадиазол-2-он Т.пл.: масло. Пример 15 3-(4-(3,3,5-Триметилциклогексиламиносульфонил)фенил)-5-метокси-1,3,4-оксадиазол-2-он Т.пл.: 164°С. Пример 16 3-(4-(3,3,5,5-Тетраметилциклогексилокси)фенил)-5-этокси-1,3,4-оксадиазол-2-он Т.пл.: 111°С. Пример 17 3-(3-Бензилоксифенил)-5-метокси-1,3,4-оксадиазол-2-он Т.пл.: масло. Пример 18 3-(3-Бензилоксифенил)-5-этокси-1,3,4-оксадиазол-2-он Т. пл.: 85°С. Пример 19 3-(3-Трифторметоксифенил)-5-этокси-1,3,4-оксадиазол-2-он Т.пл.: масло. Пример 20 3-(3-Трифторметоксифенил)-5-метокси-3,3,4-оксадиазол-2-он Т.пл.: масло. Пример 21 3-(3-Трифторметоксифенил)-5-изопропокси-1,3,4-оксадиазол-2-он Т.пл.: масло. Пример 22 3-(4-(2,2,6,6-Тетраметилпиперидин-4-иламиносульфонил)-фенил)-5-метокси-1,3,4-оксадиазол-2-он Т.пл.: смола. Пример 23 3-(4-(2,2,6,6-Тетраметилпиперидин-4-иламиносульфонил)фенил)-5-изопропокси-1,3,4-оксадиазол-2-он Т.пл.: смола. Пример 24 3-(4-(2-(Диизопропиламиноэтил)аминосульфонил)фенил)-5-метокси-1,3,4-оксадиазол-2-он Т.пл.: масло. Пример 25 3-(4-(2-(Диизопропиламиноэтил)аминосульфонил)фенил)-5-изопропокси-1,3,4-оксадиазол-2-он Т.пл.: масло. Пример 26 3-(4-(4-Метилпиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-изопропокси-1,3,4-оксадиазол-2-он Т.пл.: смола. Пример 27 3-(4-(4-Метилпиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-метокси-1,3,4-оксадиазол-2-он Т.пл.: смола. Пример 28 3-(3-(4,4,4-Трифторбутилокси)фенил)-5-этокси-1,3,4-оксадиазол-2-он Т. пл.: масло. Пример 29 3-(3-(2-диэтиламиноэтилокси)фенил)-5-этокси-1,3,4-оксадиазол-2-он Т.пл.: смола. Пример 30 3-(4-(4-Хлорфенокси)фенил)-5-метокси-1,3,4-оксадиазол-2-он Т.пл.: 68°С. Пример 31 3-(4-(4-Хлорфенокси)фенил)-5-изопропокси-1,3,4-оксадиазол-2-он Т.пл.: масло. Пример 32 3-(4-(3,3,5-Триметилциклогексиламиносульфонил)фенил)-5-изопропокси-1,3,4-оксадиазол-2-он Т.пл.: масло. Пример 33 3-(3-Феноксифенил)-5-метокси-1,3,4-оксадиазол-2-он Т.пл.: 89°С. Пример 34 3-(3-Феноксифенил)-5-этокси-1,3,4-оксадиазол-2-он Т.пл.: 50°С. Пример 35 3-(3-Феноксифенил)-5-изопропокси-1,3,4-оксадиазол-2-он Т.пл.: 58°С. Пример 36 3-(4-Феноксифенил)-5-метокси-1,3,4-оксадиаэол-2-он Т.пл.: 83°С. Пример 37 3-(4-Циклогексилфенил)-5-метокси-1,3,4-оксадиазол-2-он Т.пл.: смола. Пример 38 3-(3-(3,3,5,5-Тетраметилциклогексилокси)фенил)-5-метокси-1,3,4-оксадиазол-2-он Т.пл.: 68°С. Пример 39 3-(4-Фенилфенил)-5-метокси-1,3,4-оксадиазол-2-он Т.пл.:>260°С (разложение). Пример 40 3-(3-(3-Метилфеноксиметил)фенил)-5-метокси-1,3,4-оксадиазол-2-он Т.пл.: 47°С. Пример 41 3-(3-Фенилфенил)-5-метокси-1,3, 4-оксадиазол-2-он Т.пл.: 80°С. Пример 42 3-(4-(3,3-Диметилпиперидинокарбонил)фенил)-5-метокси-1,3,4-оксадиазол-2-он Т.пл.: смола. Пример 43 3-(4-(3,3,5,5-Тетраметилциклогексилокси)фенил)-5-изопропокси-1,3,4-оксадиазол-2-он Т.пл.: смола.
Формула изобретения
1. Замещенные 3-фенил-5-алкокси-1,3,4-оксадиазол-2-оны общей формулы 1 где R1 означает (C1-C6)-алкил, который может быть однократно или многократно замещен фенилом; R2 и R3 независимо друг от друга означают атом водорода, (С6-С10)-арил, (С3-С8)-циклоалкил, (С6-С10)-арилоксиметил, О-бензил, возможно однократно или многократно замещенный галогеном или группой CF3, О-(С6-С10)-арил или О-(С3-С8)-циклоалкил, О-(C1-С6)-алкил, однократно или многократно замещенный фтором или аминогруппой, причем аминогруппа, в свою очередь, может быть однократно или многократно замещена (C1-C4)-алкилом; SO2-NH-(C1-С6)-алкил, возможно замещенный группой N-[(C1-С6)-алкил]2; SO2-NH-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил); SO2-NH-(С3-C8)-циклоалкил, возможно однократно или многократно замещенный (C1-C4)-алкилом; SO2-N-[(C1-C6)-алкил]2 или СОХ, причем Х означает N-[(C1-C6)-алкил]2 и N-[(C1-С6)-алкил]2 также может означать пирролидино-, пиперидино-, морфолино- или пиперазиногруппу, которые, в случае необходимости, могут быть замещены (C1-C4)-алкилом; при условии, что R2 и R3 одновременно не означают атом водорода; а также их физиологически приемлемые соли и оптические изомеры. 2. Замещенные 3-фенил-5-алкокси-1,3,4-оксадиазол-2-оны формулы 1 по п. 1, где один из остатков R2 или R3 означает атом водорода. 3. Замещенные 3-фенил-5-алкокси-1,3,4-оксадиазол-2-оны формулы 1 по п. 1 или 2, где R2 и R3 независимо друг от друга означают атом водорода, (С6-С10)-арил, (С3-С8)-циклоалкил, (С6-С10)-арилоксиметил, О-бензил, возможно однократно или многократно замещенный галогеном, О-(С6-С10)-арил или О-(С3-C8)-циклоалкил; О-(C1-С6)-алкил, однократно или многократно замещенный фтором или аминогруппой, причем аминогруппа, в свою очередь, может быть однократно или многократно замещена (C1-C4)-алкилом; SO2-NH-(C1-C6)-алкил, возможно замещенный группой N-[(C1-С6)-алкил]2; SO2-NH-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил); SO2-NH-(С3-C8)-циклоалкил, замещенный (C1-C4)-алкилом; SO2-N-[(C1-С6)-алкил]2; CO-N-[(C1-С6)-алкил]2; и N-[(C1-С6)-алкил]2 также может означать пиперидино-, морфолино- или пиперазиногруппу, которые, в случае необходимости, могут быть замещены (C1-C4)-алкилом. 4. Замещенные 3-фенил-5-алкокси-1,3,4-оксадиазол-2-оны формулы 1 по любому из пп. 1-3, где R2 означает атом водорода, (С6-С10)-арил, О-(С6-С10)-арил, (С6-С10)-арилоксиметил, О-бензил, О-(C1-С6)-алкил, однократно или многократно замещенный фтором или аминогруппой, причем аминогруппа, в свою очередь, может быть однократно или многократно замещена (C1-C4)-алкилом; О-(С3-C8)-циклоалкил, и R3 означает атом водорода, (С6-С10)-арил, (С3-С8)-циклоалкил, О-(C6-С10)-арил, О-(С3-С8)-циклоалкил, О-(C1-C6)-алкил, однократно или многократно замещенный фтором; SO2-NH-(C1-C6)-алкил, возможно замещенный группой N-[(C1-С6)-алкил]2; SO2-NH-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил); SO2-NH-(С3-C8)-циклоалкил, однократно или многократно замещенный (С1-С4)-алкилом; SO2-N-[(C1-С6)-алкил]2 или CO-N-[(C1-С6)-алкил]2; и N-[(C1-С6)-алкил]2 также может означать пиперидино-, морфолино- или пиперазиногруппу, которые, в случае необходимости, могут быть замещены (C1-C4)-алкилом. 5. Замещенные 3-фенил-5-алкокси-1,3,4-оксадиазол-2-оны формулы 1 по любому из пп. 1-4, где R1 означает метил, этил, бутил, изопропил или бензил; R2 означает атом водорода, трифторметоксигруппу, трифторбутоксигруппу, 3,3,5,5-тетраметилциклогексилоксигруппу, бензилоксигруппу, феноксигруппу, фенил, 2-диэтиламиноэтилоксигруппу или 3-метилфеноксиметил и R3 означает атом водорода, трифторметоксигруппу, 3,3,5,5-тетраметилциклогексилоксигруппу, феноксигруппу, 4-хлорфеноксигруппу, циклогексил, фенил, морфолиносульфонил, 3,3,5-триметилциклогексил-аминосульфонил, 2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил-аминосульфонил, 2-(диизопропиламиноэтил)аминосульфонил, 4-метилпиперазин-1-ил-сульфонил, 3,3-диметил-пиперидинокарбонил или 3,5-дихлорфеноксигруппу. 6. Замещенные 3-фенил-5-алкокси-1,3,4-оксадиазол-2-оны формулы 1 по любому из пп. 1-5, где R1 означает метил, этил, бутил, изопропил или бензил; R2 означает атом водорода, трифторметоксигруппу, 3,3,5,5-тетраметилциклогексилоксигруппу, бензилоксигруппу или феноксигруппу и R3 означает атом водорода, трифторметоксигруппу, 3,3,5,5-тетраметилциклогексилоксигруппу, феноксигруппу, циклогексил, фенил, морфолиносульфонил или 3,3,5-триметилциклогексиламиносульфонил. 7. Замещенные 3-фенил-5-алкокси-1,3,4-оксадиазол-2-оны формулы 1 по любому из пп. 1-6, обладающие ингибирующим действием в отношении чувствительной к гормонам липазы (HSL). 8. Замещенные 3-фенил-5-алкокси-1,3,4-оксадиазол-2-оны формулы 1 по любому из пп. 1-6, пригодные в качестве лекарственного средства, обладающего ингибирующим действием в отношении чувствительной к гормонам липазы (HSL). 9. Способ получения замещенных 3-фенил-5-алкокси-1,3,4-оксадиазол-2-онов формулы 1 по пп. 1-6, отличающийся тем, что гидразины общей формулы 2 вводят во взаимодействие с эфирами хлормуравьиной кислоты формулы 3 или другими реакционноспособными производными угольной кислоты, где R1, R2 и R3 имеют указанное в пп. 1-6 значения, с получением соединений формулы 4, которые ацилируют с помощью фосгена, карбонилдиимидазола или дифосгена и циклизуют с получением соединений формулы 1.
PD4A – Изменение наименования обладателя патента Российской Федерации на изобретение
(73) Новое наименование патентообладателя:
Извещение опубликовано: 20.02.2006 БИ: 05/2006
MM4A – Досрочное прекращение действия патента СССР или патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе
Дата прекращения действия патента: 23.08.2009
Извещение опубликовано: 20.07.2010 БИ: 20/2010
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
