Патент на изобретение №2264451

(54) БИОПРЕПАРАТ “БИФИСТИМ ОТ 3 МЕСЯЦЕВ ДО 3 ЛЕТ” ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ДИСБАКТЕРИОЗОВ И ИНФЕКЦИОНННЫХ БОЛЕЗНЕЙ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА У ДЕТЕЙ В ВОЗРАСТЕ ОТ 3 МЕСЯЦЕВ ДО 3 ЛЕТ, БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНАЯ ДОБАВКА К ПИЩЕ “БИФИСТИМ ОТ 3 МЕСЯЦЕВ ДО 3 ЛЕТ” ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ ДИСБАКТЕРИОЗОВ И ВОССТАНОВЛЕНИЯ МИКРОФЛОРЫ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА ПОСЛЕ АНТИБИОТИКОТЕРАПИИ И ДРУГИХ НЕБЛАГОПРИЯТНЫХ ВОЗДЕЙСТВИЙ У ДЕТЕЙ В ВОЗРАСТЕ ОТ 3 МЕСЯЦЕВ ДО 3 ЛЕТ И КОНСОРЦИУМ БИФИДОБАКТЕРИЙ ДЛЯ КОРРЕКЦИИ МИКРОФЛОРЫ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА У ДЕТЕЙ В ВОЗРАСТЕ ОТ 3 МЕСЯЦЕВ ДО 3 ЛЕТ

(57) Реферат:

Изобретение относится к области медицины и биотехнологии и касается биопрепарата “Бифистим от 3 месяцев до 3 лет” для профилактики и лечения дисбактериозов и инфекционных болезней желудочно-кишечного тракта у детей в возрасте от 3 месяцев до 3 лет. Биопрепарат содержит сухую биомассу консорциума бифидобактерий Bifidobacterium bifidum 1, B.bifidum 791-ИН, B.breve 79-88, B.infantis 79-43, витаминный комплекс, микрокристаллическую целлюлозу, пектин, гидрофосфат кальция, фруктозу в заданном соотношении компонентов. Биологически активная добавка к пище “Бифистим от 3 месяцев до 3 лет” для профилактики дисбактериозов и восстановления микрофлоры желудочно-кишечного тракта после антибиотикотерапии и других неблагоприятных воздействий у детей в возрасте от 3 месяцев до 3 лет приготовлена на основе указанного консорциума, витаминного комплекса, микрокристаллической целлюлозы, пектина, гидрофосфата кальция, фруктозы в заданном соотношении компонентов. Консорциум бифидобактерий Bifidobacterium bifidum 1, B.bifidum 791-ИН, B.breve 79-88, B.infantis 79-43 характеризуется повышенной биологической активностью за счет усвоения широкого спектра углеводов. 3 н. и 4 з.п. ф-лы, 8 табл.

Изобретение относится к медицине и биотехнологии и может быть использовано для приготовления лечебно-профилактических средств пробиотической направленности, предназначенных для коррекции дисбиотических нарушений микрофлоры желудочно-кишечного тракта и поддержания ее колонизационной резистентности у детей в возрасте от рождения до 3 лет.

В настоящее время неоспоримо доказана роль микрофлоры желудочно-кишечного тракта человека, в особенности бифидобактерий, в поддержании гомеостаза человеческого организма. Это позволяет рассматривать бифидобактерии как эффективный биокорректор и основу для создания препаратов, обладающих многофакторным регулирующим и стимулирующим воздействием на организм.

В России традиционным подходом к бактериотерапии является назначение больным препаратов на основе чистых монокультур фармакопейных штаммов – преимущественно B.bifidum 1, а также B.bifidum 791, B.bifidum ЛВА-3, B.longum B379M, B.adolescentis MC-42. Это, прежде всего, широко применяющийся лечебный препарат “Бифидумбактерин” [1].

Вместе с тем, в микробиоценозе кишечника человека бифидобактерии представлены одновременно многими видами – как отдельными, так и в ассоциациях. Это позволяет предположить, что введение в состав пробиотических препаратов сразу нескольких видов бифидобактерий будет способствовать повышению их лечебной и профилактической эффективности за счет увеличения вероятности устойчивой локализации и заселения различными видами бифидобактерий.

Подобный подход предлагается в Российском патенте [2], касающемся консорциума на основе 9 штаммов бифидобактерий В.bifidum 791, В.bifidum ЛВА-3, B.longum B379M, B.longum Я-3, B.breve 79-119, B.breve 79-88, B.infantis 73-15, B.infantis 79-43, B.adolescentis Г7513.

Рецептуростроение многовидового пробиотического препарата должно основываться на тех видах, которые обеспечат максимальный пробиотический эффект, идти по пути индивидуализации препарата, учитывать множество факторов, влияющих на формирование микробиоценоза конкретного человека – как от генетически детерминированных физиологических особенностей, так и возникших под влиянием внешних причин.

Изучение механизма формирования микробиоценоза у детей и его дальнейшее становление было и продолжает быть предметом пристального изучения в течение многих лет.

Процесс формирования микробиоценоза желудочно-кишечного тракта у детей идет сложно, ступенчато, зависит от множества факторов. При этом видовая перестройка бифидофлоры закономерно совпадает с критическими периодами в становлении организма ребенка. Так, у детей грудного возраста, кроме вида Bifidobacterium bifidum, который встречается в микробиоценозах людей всех возрастных групп, обнаруживаются преимущественно виды B.infantis и B.breve. У детей более старшего возраста “младенческие виды” постепенно вытесняются видом B.longum. Вид B.adolescentis свойствен взрослым людям и детям старшего возраста. Этот вид становится преобладающим у пожилых людей.

Таким образом, перспективным направлением развития бактериотерапии являются препараты, в состав которых входят виды бифидобактерий, наиболее физиологичные для разных возрастных групп людей.

Такие препараты обеспечивают индивидуализацию подхода к бактериотерапии и повышение ее эффективности, способствуя устойчивой локализации или новому заселению биотопа теми видами бифидобактерий, которые преобладают в микробиоценозе конкретного человека.

Использование в качестве действующего начала консорциумов – симбиотических ассоциациий нескольких штаммов бифидобактерий, относящихся к видам, преобладающим в микробиоценозах конкретных возрастных групп людей, – не только суммирует полезные свойства, присущие отдельным штаммам, но и обеспечивает их синергидный эффект.

Данный принцип лежит в основе консорциума бифидобактерий и лактобацилл Bifidobacterium bifidum 1, В.Bifidum 791, B.breve 79-119, B.breve 79-88, B.infantis 73-15, B.infantis 79-43, Lactobacillus plantarum 8-PA-3, L.fermentun 90-TC-4, предназначенного для приготовления бактерийных препаратов, кисломолочных продуктов, биологически активных добавок для коррекции микрофлоры у детей в возрасте до 3 лет [3].

При этом описанные выше консорциумы обладают недостаточной метаболический активностью и не обеспечивают полноценную усваиваемость субстратов растительного происхождения. Вместе с тем, при нарушенном микробиоценозе кишечника снижается интенсивность анаэробной микробной ферментации пищевых волокон. Приемом, обеспечивающем нормализацию функциональной активности кишечной микрофлоры, может быть введение в состав консорциума штамма бифидобактерий, обладающего повышенной метаболической активностью. Это особенно важно в младенческом возрасте, когда начинается прикорм овощными и фруктовыми соками и пюре, при перестройке организма ребенка с питания молоком и молочными смесями и полноценного усвоения этих ценных пищевых субстратов.

Задачей настоящего изобретения является создание средства лечебно-профилактического назначения для коррекции нарушений микрофлоры желудочно-кишечного тракта при явлениях дисбактериоза и инфекционных болезнях, которое обеспечит быстрое и эффективное восстановление нормальной микрофлоры кишечника, устойчивое поддержание ее колонизационной резистентности, обладает повышенной метаболической активностью за счет утилизации широкого спектра углеводов у детей в возрасте от 3 месяцев до 3 лет.

Предметом изобретения является новый биопрепарат для профилактики и лечения дисбактериозов и инфекционных болезней желудочно-кишечного тракта у детей в возрасте от 3 мес до 3 лет, содержащий сухую биомассу консорциума бифидобактерий штаммов Bifidobacterium bifldum 1, B.bifidum 791-ИН, B.breve 79-88, B.infantis 79-43, витаминный комплекс, микрокристаллическую целлюлозу, пектин, гидрофосфат кальция, фруктозу.

В качестве пектина он может содержать пектин яблочный при следующем соотношении компонентов, % мас.:

Предметом изобретения является также новая биологически активная добавка к пище для профилактики дисбактериозов и восстановления нормальной микрофлоры желудочно-кишечного тракта после антибиотикотерапии и других неблагоприятных воздействий у детей в возрасте от 3 месяцев до 3 лет, содержащая сухую биомассу консорциума бифидобактерий штаммов Bifidobacterium bifidum 1, B.bifidum 791-ИН, B.breve 79-88, B.infantis 79-43, витаминный комплекс, микрокристаллическую целлюлозу, пектин, гидрофосфат кальция, фруктозу.

В качестве пектина она может содержать пектин яблочный при следующем соотношении компонентов, % мас.:

Описывается также новый консорциум бифидобактерий Bifidobacterium bifidum 1, B.bifidum 791-ИН, B.breve 79-88, B.infantis 79-43 для приготовления биопрепарата для профилактики и лечения дисбактериозов и инфекционных болезней желудочно-кишечного тракта у детей в возрасте от 3 месяцев до 3 лет и биологически активной добавки к пище для профилактики дисбактериозов и восстановления нормальной микрофлоры желудочно-кишечного тракта после антибиотикотерапии и других неблагоприятных воздействий у детей в возрасте от 3 месяцев до 3 лет. В состав консорциума входят следующие штаммы:

1. Штамм Bifidobacterium bifidum 1, выделен из кишечника здорового грудного ребенка, депонирован в ГИСК им Тарасевича.

2. Штамм Bifidobacterium bifidum 791-ИН, получен из производственного штамма Bifidobacterium bifidum 791 путем селекции на синтетической питательной среде с углеводами растительной природы, депонирован в ГКНМ МНИИЭМ им. Г.Н.Габричевского под №162.

3. Штамм Bifidobacterium breve 79-88, выделен из кишечника здорового грудного ребенка, депонирован в ГКНМ МНИИЭМ им. Г.Н.Габричевского под №150.

4. Штамм Bifidobacterium infantis 79-43, выделен из содержимого кишечника здорового грудного ребенка, депонирован в ГКНМ МНИИЭМ им. Г.Н.Габричевского под №156.

Особенностью данного консорциума, повышающей биологическую ценность биопрепарата и биологически активной добавки к пище, является содержание в нем штаммов тех видов, которые наиболее физиологичные для детей в возрасте от 3 месяцев до 3 лет, а также штамма Bifidobacterium bifidum 791-ИН, полученного без применения методов генной инженерии из производственного штамма Bifidobacterium bifidum 791 путем селекции на синтетической питательной среде с углеводами растительной природы. Использование в консорциуме данного штамма обеспечивает его более высокую метаболическую активность за счет утилизации большего спектра углеводов. Штамм Bifidobacterium bifidum 791-ИН обладает повышенной продукцией инулиназы, что обеспечивает более полноценное усвоение растительных субстратов, содержащих инулин (полимер фруктозы), обладающих ценными диетическими и лечебными свойствами.

Консорциум получен путем двукратного раздельного и последующего совместного культивирования входящих в него штаммов на питательных средах с накоплением биомассы совокупной микрофлоры до lg 8-9.

Культурально-морфологические признаки консорциума.

Клетки представляют Грам+ полиморфные палочки, расположенные преимущественно в виде скоплений; в стационарной фазе роста часто отмечаются клетки с раздвоениями на концах или булавовидными утолщениями.

При выращивании в ферментере в экспоненциальной фазе роста при микроскопии культура имеет вид ровных палочек, расположенных цепочками или скоплениями.

В полужидких питательных средах биомасса консорциума бифидобактерий растет по всему объему питательной среды, кроме зоны аэробиоза. Морфология колоний неоднородна и зависит от входящих в консорциум штаммов, сохраняя признаки каждого из них в совокупной культуре.

Физиолого-биохимические признаки микроорганизмов, входящих в консорциум.

Облигатные анаэробы. Оптимальная температура выращивания составляет 37,5-38°С, рН питательных сред 7,2-7,4. Каталазу не образуют, желатин не разжижают, газообразование отсутствует. Сбраживают глюкозу с образованием кислоты без образования газа, закисляя среду выращивания до рН 4,1-3,9.

Консорциум ферментирует лактозу, ксилозу, маннозу, инулин, арабинозу, вариабельно маннит, целлобиозу; не сбраживает сорбит, салицин, целлобиозу.

Консорциум активно размножается как на средах, принятых в производстве, так и питательных субстратах на основе фруктоолигосахаридов, к концу экспоненциальной фазы культивирования достигая числа микробных клеток lg 8,0-9,3 в 1 мл; сквашивает молоко, достигая при этом высокой концентрации бифидобактерий.

Улучшение массообменных характеристик при культивировании консорциума в ферментере – периодическое барботирование азотом, перемешивание, углеводная и аминокислотная “подпитка”, автоматическая регуляция значения рН – позволяют сократить экспоненциальную фазу роста до 6-8 часов (см. таблицу 1).

Консорциум антагонистически активен по отношению к патогенным и условно-патогенным микроорганизмам (табл.2). В опытах in vitro при этом отмечено, что консорциум ингибирует рост тест-штаммов в большей степени, чем наиболее широко используемый штамм-продуцент препарата “Бифидумбактерин” B.bifidum 1 (табл.2).

Таким образом, заявляемый консорциум бифидобактерий высокотехнологичен, накапливает биомассу на субстратах растительного происхождения и производственных питательных средах в короткие сроки с высокой концентрацией бифидобактерий, обладает антагонистическими свойствами в отношении патогенной микрофлоры. Это должно обеспечить высокий пробиотический эффект и нормализацию микробиоценозов желудочно-кишечного тракта детей от 3 месяцев до 3 лет при клиническом использовании в составе биопрепарата “Бифистим от 3 месяцев до 3 лет” и биологически активной добавки к пище “Бифистим от 3 месяцев до 3 лет”.

Клинические испытания

Клинические испытания препарата “Бифистим от 3 месяцев до 3 лет” подтвердили данные, полученные в модельных опытах, и показали большую лечебную эффективность по сравнению с препаратом на основе монокультуры штамма B.bifidum 1, что обусловлено использованием в его составе консорциума бифидобактерий, видовой состав которого максимально приближен к микробиоценозу детей данной возрастной группы, обладает более высокой антагонистической активностью и коррегирующим воздействием препарата на микрофлору кишечника. Биологическая ценность препарата обусловлена также включением в его состав пектина, микрокристаллической целлюлозы и витаминного комплекса. Пектин и микрокристаллическая целлюлоза способствуют выведению из организма токсинов, регулируют моторику кишечника. Пектин также оказывает выраженное бактерицидное действие на патогенные и условно-патогеные микроорганизмы, стимулируя при этом рост нормальной микрофлоры. Витаминный комплекс, включенный в состав препарата, обеспечивает 10-100% суточной потребности витаминов А, D₃, Е, B₁, В₆, В₁₂, С, фолиевой кислоты, пантотената кальция, никотинамида, биотина, оказывая тем самым общеукрепляющее действие на организм и повышая его иммунный статус.

Под наблюдением находилось 24 ребенка в возрасте от 3 месяцев до 3 лет, получавших биопрепарат “Бифистим от 3 месяцев до 3 лет” (основная группа) и 23 ребенка, получавших препарат “Бифидумбактерин” (контрольная группа). Возраст детей и сравнительная характеристика групп по нозологическим формам представлены в таблицах 3 и 4.

Общим для всех больных являлось наличие дисбактериоза кишечника, который сопутствовал указанным заболеваниям или функциональным расстройствам. Глубина нарушения состояния микрофлоры кишечника в обеих группах представлена в таблице 5.

Эффективность лечения определялась по срокам нормализации стула, уменьшению метеоризма, болей в животе и по сдвигам со стороны дисбиотических нарушений кишечника. Данные, иллюстрирующие эти показатели, представлены в таблицах 6, 7 и 8.

Переносимость препарата была хорошей. Ни в одном случае не были отмечены диспептические и аллергические реакции.

В результате клинического изучения установлено, что препарат хорошо переносится детьми, способствует регрессу основных клинических проявлений, а также положительным сдвигам в состоянии микробиоценоза кишечника, заключающемся в повышении содержания бифидобактерий и лактобацилл. Сравнение с препаратом “Бифидумбактерин” показывает преимущества “Бифистима от 3 месяцев до 3 лет” как по срокам наступления лечебного эффекта, так и по лабораторным показателям состояния микробиоценоза.

Пример 1. Получение консорциума

1-й пассаж.

Лиофилизированные культуры штаммов Bifidobacterium bifidum 1, B.bifidum 791-ИН, B.breve 79-88, B.infantis 79-43 в количестве 0,1 г сухой биомассы вносят каждый отдельно в среду выращивания и титруют методом десятикратных разведений до 10^-7-8.

Выращивают 48-72 часа при 37,5-38°С.

2-й пассаж.

Выросшую культуру каждого из штаммов в объеме 5-10% вносят в среду накопления и раздельно культивируют 16-18 часов при 37,5-38°С.

Получение консорциума.

Биомассу каждого из штаммов смешивают в равных долях и совокупную биомассу в объеме 5-10% вносят в ферментер со средой выращивания и культивируют 6-8 часов при 37,5-38°С.

Содержание пробиотических микроорганизмов в полученной биомассе симбиотической ассоциации составляет lg 8-9 в 1 мл.

Жидкую биомассу консорциума смешивают с защитной сахарозо-желатиновой средой в соотношении 5:1 и высушивают сублимационно. Высушенную биомассу измельчают и используют для приготовления биопрепарата “Бифистим от 3 месяцев до 3 лет” и биологически активной добавки к пище “Бифистим от 3 месяцев до 3 лет”. Содержание бифидобактерий в 1 г сухой биомассы составляет lg 9-10.

Пример 2. Получение биопрепарата “Бифистим от 3 месяцев до 3 лет”

Сухую биомассу консорциума бифидобактерий из примера 1 в количестве 1,0 кг, 10,0 кг микрокристаллической целлюлозы, 2,5 кг витаминного комплекса, 66,5 кг фруктозы, 10,0 кг яблочного пектина и 10,0 кг гидрофосфата кальция загружают в смеситель и тщательно перемешивают в течение 20-30 мин до получения однородного порошка, который расфасовывают в герметически запаянные флаконы, ампулы или стики.

Пример 3. Получение биологически активной добавки к пище “Бифистим от 3 месяцев до 3 лет”.

Сухую биомассу консорциума бифидобактерий из примера 1 в количестве 1,0 кг, 10,0 кг микрокристаллической целлюлозы, 2,5 кг витаминного комплекса, 66,5 кг фруктозы, 10,0 кг яблочного пектина и 10,0 кг гидрофосфата кальция загружают в смеситель и тщательно перемешивают в течение 20-30 мин до получения однородного порошка, который расфасовывают в герметически запаянные флаконы, ампулы или стики.

Пример 4. Получение биопрепарата “Бифистим от 3 месяцев до 3 лет”

Сухую биомассу консорциума бифидобактерий из примера 1 в количестве 1,5 кг, 6,0 кг микрокристаллической целлюлозы, 5,0 кг витаминного комплекса, 62,5 кг фруктозы, 15,0 кг яблочного пектина и 10,0 кг гидрофосфата кальция загружают в смеситель и тщательно перемешивают в течение 20-30 мин до получения однородного порошка, который расфасовывают в герметически запаянные флаконы, ампулы или стики.

Пример 5. Получение биологически активной добавки к пище “Бифистим от 3 месяцев до 3 лет”.

Сухую биомассу консорциума бифидобактерий из примера 1 в количестве 1,5 кг 6,0 кг микрокристаллической целлюлозы, 5,0 кг витаминного комплекса, 62,5 кг фруктозы, 15,0 кг яблочного пектина и 10,0 кг гидрофосфата кальция загружают в смеситель и тщательно перемешивают в течение 20-30 мин до получения однородного порошка, который расфасовывают в герметически запаянные флаконы, ампулы или стики.

Пример 6. Получение биопрепарата “Бифистим от 3 месяцев до 3 лет”

Сухую биомассу консорциума бифидобактерий из примера 1 в количестве 2,0 кг, 8,5 кг микрокристаллической целлюлозы, 3,5 кг витаминного комплекса, 69 кг фруктозы, 8,5 кг яблочного пектина и 8,5 кг гидрофосфата кальция загружают в смеситель и тщательно перемешивают в течение 20-30 мин до получения однородного порошка, который расфасовывают в герметически запаянные флаконы, ампулы или стики.

Пример 7. Получение биологически активной добавки к пище “Бифистим от 3 месяцев до 3 лет”.

Сухую биомассу консорциума бифидобактерий из примера 1 в количестве 2,0 кг, 8,5 кг микрокристаллической целлюлозы, 3,5 кг витаминного комплекса, 69 кг фруктозы, 8,5 кг яблочного пектина и 8,5 кг гидрофосфата кальция загружают в смеситель и тщательно перемешивают в течение 20-30 мин до получения однородного порошка, который расфасовывают в герметически запаянные флаконы, ампулы или стики.

Источники информации

1. Руководство по вакцинному и сывороточному делу. М., 1978, стр.96-98.

2. Патент России №2196174, 10.01.2003.

3. Патент России №2180915, 27.03.2002.

Формула изобретения

1. Биопрепарат для профилактики и лечения дисбактериозов и инфекционных болезней желудочно-кишечного тракта у детей в возрасте от 3 месяцев до 3 лет, характеризующийся тем, что содержит сухую биомассу консорциума бифидобактерий штаммов Bifidobacterium bifidum 1, B.bifidum 791-ИН, B.breve 79-88, B.infantis 79-43, витаминный комплекс, микрокристаллическую целлюлозу, пектин, гидрофосфат кальция, фруктозу.

2. Биопрепарат по п.1, характеризующийся тем, что в качестве пектина он содержит пектин яблочный при следующем соотношении компонентов, мас.%:

3. Биопрепарат по п.1 или 2, расфасованный в герметически запаянные флаконы, ампулы или стики.

4. Биологически активная добавка к пище для профилактики дисбактериозов и восстановления микрофлоры желудочно-кишечного тракта после антибиотикотерапии и других неблагоприятных воздействий у детей в возрасте от 3 месяцев до 3 лет, характеризующаяся тем, что содержит сухую биомассу консорциума бифидобактерий штаммов Bifidobacterium bifidum 1, B.bifidum 791-ИН, B.breve 79-88, B.infantis 79-43, витаминный комплекс, микрокристаллическую целлюлозу, пектин, гидрофосфат кальция, фруктозу.

5. Биологически активная добавка к пище по п.4, характеризующаяся тем, что в качестве пектина она содержит пектин яблочный при следующем соотношении компонентов, мас.%:

6. Биологически активная добавка к пище по п.4 или 5, расфасованная в герметически запаянные флаконы, ампулы или стики.

7. Консорциум бифидобактерий Bifidobacterium bifidum 1, B.bifidum 791-ИН, B.breve 79-88, B.infantis 79-43 для приготовления биопрепарата для профилактики и лечения дисбактериозов и инфекционных болезней желудочно-кишечного тракта у детей в возрасте от 3 месяцев до 3 лет, а также биологически активной добавки к пище для профилактики дисбактериозов и восстановления микрофлоры желудочно-кишечного тракта после антибиотикотерапии и других неблагоприятных воздействий у детей в возрасте от 3 месяцев до 3 лет.

PC4A – Регистрация договора об уступке патента Российской Федерации на изобретение

(73) Патентообладатель(и):

Закрытое акционерное общество “БИОКАД”,
Федеральное государственное учреждение науки “Московский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии им. Г.Н. Габричевского” Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека

(73) Патентообладатель:

Открытое акционерное общество “Биомед” им. И.И. Мечникова

(73) Патентообладатель:

Федеральное государственное учреждение науки “Московский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии им. Г.Н. Габричевского” Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека

Дата и номер государственной регистрации перехода исключительного права: 10.08.2006 № РД0011108

Извещение опубликовано: 20.09.2006 БИ: 26/2006

MM4A – Досрочное прекращение действия патента СССР или патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе

Дата прекращения действия патента: 09.10.2006

Извещение опубликовано: 27.07.2007 БИ: 21/2007

NF4A Восстановление действия патента СССР или патента Российской Федерации на изобретение

Дата, с которой действие патента восстановлено: 27.08.2007

Извещение опубликовано: 27.08.2007 БИ: 24/2007