Патент на изобретение №2264390
|
||||||||||||||||||||||||||
(54) N-4′-МЕТИЛ-2′-ПИРИДИЛАМИД 2-ГИДРОКСИ-5,5-ДИМЕТИЛ-4-ОКСО-2-ГЕКСЕНОВОЙ КИСЛОТЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ ГИПЕРТЕНЗИВНУЮ АКТИВНОСТЬ
(57) Реферат:
Изобретение относится к новому соединению-N-4′-метил-2′-пиридиламиду 2-гидрокси-5,5-диметил-4-оксо-2-гексеновой кислоты формулы: который может быть использован в медицине в качестве гипертензивного средства. Его получают взаимодействием 2-гидрокси-5,5-диметил-4-оксо-2-гексеновой кислоты с 4-метил-2-пиридиламином. Гипертензивная активность данного соединения превышает активность соединения-эталона (мидодрина гидрохлорида) по степени повышения артериального давления в 2 раза и в 3 раза по продолжительности действия, а также менее токсично в 2 раза. 2 табл.
Изобретение относится к новому биологически активному соединению из ряда амидов 2-гидрокси-5,5-диметил-4-оксо-2-гексеновой кислоты, а именно к N-4′-метил-2′-пиридиламиду 2-гидрокси-5,5-диметил-4-оксо-2-гексеновой кислоты формулы: обладающему гипертензивной активностью, что позволяет предполагать возможность использования его в медицине в качестве препарата, оказывающего выраженное специфическое гипертензивное действие и проявляющего в той или иной мере противосудорожную активность. Эталоном сравнения является (±)-2-амино-N-(2,5-диметокси- который применяется в медицинской практике и также проявляет специфическое гипертензивное действие. Сущность изобретения – поиск в ряду амидов 2-гидрокси-5,5-диметил-4-оксо-2-гексеновой кислоты соединения, проявляющего вазоконстрикторный эффект. Заявляемое соединение получают взаимодействием 2-гидрокси-5,5-диметил-4-оксо-2-гексеновой кислоты с 4-метил-2-аминопиридином по схеме: Синтез опубликован в работе [Буканова Е.В. Взаимодействие ацилпировиноградных кислот и их амидов с аминосоединениями в синтезе биологически активных веществ [Текст]: автореф. дис…. канд. фарм. наук: 15.00.02.: защищена 27.04.04.: утв. 02.07.04. / Буканова Екатерина Викторовна. – Пермь, 2004. – С.19 (для общего пользования)]. Пример получения заявляемого соединения N-4′-метил-2′-пиридиламид 2-гидрокси-5,5-диметил-4-оксо-2-гексеновой кислоты К раствору 1.35 г (7,8 ммоль) 2-гидрокси-5,5-диметил-4-оксо-2-гексеновой кислоты в 20-30 мл этанола добавляют при перемешивании 10 мл раствора 4-метил-2-аминопиридина. Затем смесь оставляют на 1 сутки при комнатной температуре. Выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из этанола. Выход 0.95 г (70%). Т. пл.: 219-220°С. C14H18N2O3. Заявляемое соединение представляет собой бесцветное кристаллическое вещество, растворимое в этаноле, диметилформамиде, диметилсульфоксиде, воде. ИК-спектр (UR-20, вазелиновое масло, ПМР-спектр (WP-80SY, DMSO-d6, TMS, Исследования острой токсичности проводили в лаборатории БАВ Естественнонаучного института при Пермском государственном университете. Острую суточную токсичность заявляемого соединения определяли на 8 беспородных белых мышах обоего пола массой 16-18 г. Соединение вводили внутривенно в виде водного раствора из расчета 0,05 мл на 10 г массы в возрастающих дозах. Установлено, что LD50 обследованного соединения составляет при внутривенном введении 52,4 (41,7-62,0) мг/кг (таблица 1).
Ранее проведенные исследования выявили у данного соединения слабую противосудорожную активность, но в наших опытах была выявлена гипертензивная активность. Гипертензивное действие изучено в 5 опытах. Исследование влияния синтезированных соединений на системное артериальное давление проводили на кошках под мединаловым наркозом в дозе 400 мг/кг внутрибрюшинно. Тест-вещества растворяли в 3 мл изотонического раствора хлорида натрия и вводили в дозе 5 мг/кг в бедренную вену животных в течение 2 мин. Системное артериальное давление измеряли в сонной артерии прямым способом с помощью ртутного манометра. Гипертензивное действие соединений сравнивали с препаратом мидодрином “Гутрон®”. Препарат сравнения вводили в дозе 2,5 мг/кг, что составляет половину от используемой дозы у препарата. Экспериментальные данные обрабатывали статистически разностным методом квадратов с использованием коэффициента Стьюдента. Достоверными считали результаты с р<0,05. Результаты исследования представлены в таблице 2. Как указано в таблице 2, N-4′-метил-2′-пиридиламид 2-гидрокси-5,5-диметил-4-оксо-2-гексеновой кислоты проявил гипертензивный эффект во все сроки наблюдения, о чем свидетельствует достоверное повышение артериального давления через 1, 2, 5, 10, 15, 20, 30, 45, 60, 90, 120, 150, 180, 240, 270 мин. Из данных таблицы 2 видно, что заявляемое соединение по гипертензивному действию превосходит эффект мидодрина по продолжительности почти в 2 раза и в 3 раза по продолжительности действия. Таким образом, N-4′-метил-2′-пиридиламид 2-гидрокси-5,5-диметил-4-оксо-2-гексеновой кислоты обладает выраженной биологической активностью, которая проявляется низкой токсичностью и высоким гипертензивным действием. По безопасности и гипертензивной активности он превосходит препарат-эталон (мидодрин). Вышесказанное свидетельствует о перспективности использования заявляемого соединения для создания лекарственных средств, обладающих гипертензивным действием.
Формула изобретения
N-4′-Метил-2′-пиридиламид 2-гидрокси-5,5-диметил-4-оксо-2-гексеновой кислоты проявляющий гипертензивную активность.
MM4A – Досрочное прекращение действия патента СССР или патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе
Дата прекращения действия патента: 30.09.2006
Извещение опубликовано: 20.05.2008 БИ: 14/2008
|
||||||||||||||||||||||||||
-гидроксифенэтил)-ацетамид (мидодрин) [Машковский М.Д. Лекарственные средства [Текст]: в 2 ч., Ч.1. Лекарственные средства / М.Д.Машковский. – М.: Медицина, 1993. – С.562] формулы:
, см-1): 1680 (CONH), 1600 (С4=O), 3350 (CONH).
, м.д.): 1.08 с (9Н, (СН3)3С), 2.08 с (3Н, СН3), 6.18 с (1Н, СН), 6.54-7.79 м(3Н, С6Н3N).
