Патент на изобретение №2261087

(54) СПОСОБ ВВЕДЕНИЯ МАЛОРАСТВОРИМЫХ В ВОДЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ В ЭМУЛЬСИОННУЮ ОСНОВУ

(57) Реферат:

Изобретение относится к фармацевтике и касается способа введения малорастворимых в воде лекарственных веществ в эмульсионную основу. Изобретение заключается в том, что предварительно готовят твердые дисперсии. Твердые дисперсии готовят сплавлением лекарственного вещества и полиэтиленгликоля-1500 в соотношении 1:5-5,5 по массе при температуре, не вызывающей их деструкции (90-140°С). Далее твердые дисперсии вводят в эмульсионные основы. Изобретение позволяет повысить фармацевтическую доступность малорастворимых в воде лекарственных веществ из мягких лекарственных форм в 4-50,2 раза, обеспечивая лучшее высвобождение за счет повышения растворимости и скорости растворения лекарственных веществ при приготовлении твердых дисперсий. Следствием этого является снижение дозы и побочного действия лекарственного вещества на организм. 1 табл., 3 ил.

Изобретение относится к медицине, а именно к фармацевтическому производству, и касается получения мягких лекарственных форм.

Для малорастворимых в воде лекарственных веществ (ЛВ) скорость абсорбции часто определяется скоростью их растворения. В этом отношении актуальной остается проблема повышения растворимости малорастворимых лекарственных веществ, а также оптимизации высвобождения данных лекарственных веществ из лекарственных форм (ЛФ). Механическое диспергирование ЛВ не всегда решает проблему их низкой растворимости и имеет ряд отрицательных последствий (полиморфные переходы, способность к агломерации, и т.д.).

Известен способ получения мази стрептоцидовой (Unguentum Streptocidi) (Машковский М.Д. Лекарственные средства. В 2-х ч. – М.: Медицина, 1996 – Ч.2 – 688). Согласно официнальной прописи мазь содержит 10 г стрептоцида, 90 г вазелина (на 100 г 10% мази). Готовят данную мазь по следующей технологии. 10 г стрептоцида измельчают с 5 г расплавленного вазелина при температуре 50°С, смешивают с оставшейся основой – 85 г, получают мазь белого или светло-желтого цвета. Применяют при лечении ран, язв, ожогов, трещин, при пиодермии и т.п.

Данная мазь является суспензионной. В качестве основы мазь стрептоцидовая содержит вазелин. Однако вазелин не растворяется в воде и как следствие обеспечивает невысокое высвобождение и биодоступность ЛВ, что обуславливает высокое содержание стрептоцида в мази – 10%. Измельчение стрептоцида с расплавленным вазелином при 50°С не способствует значительному повышению растворимости и биодоступности ЛВ, т.к ЛВ находится в виде мелких частиц, а не в виде раствора. Кроме того, вазелин как основа не годится для мазей, применяемых на покрытых волосами коже, так как мылом и водой его почти невозможно смыть, трудно удаляется с белья.

Эмульсионные мазевые основы представляют большой интерес благодаря способности резко усиливать резорбцию кожей лекарственных веществ, входящих в состав мазей. Данный тип основ предназначен для введения ЛВ, растворимых в воде. Растворение ЛВ в воде обеспечивает их максимальное диспергирование до ионного и молекулярного состояния, что в свою очередь способствует более быстрому и сильному терапевтическому действию мази. Повышение резорбции также объясняется наличием в основе эмульгатора – ПАВ. Кроме того, эмульгированная водная фаза при втирании внедряется в выводные протоки сальных и потовых желез, что облегчает всасывание. Эмульсионные основы типа вода/масло, нанесенные на кожу сравнительно толстым слоем, вызывают мацерацию и согревание кожи, что вызывает поверхностное кровенаполнение и также способствует всасыванию лекарственных веществ. Мази на эмульсионных основах характеризуются малой вязкостью и невысокими адгезионными свойствами, легко наносятся на кожу и слизистые покровы.

Существенным недостатком эмульсионных основ является невозможность введения в их состав малорастворимых в воде ЛВ.

Задачей изобретения является повышение фармацевтической биодоступности малорастворимых в воде ЛВ и технологичности изготовления.

Поставленная задача решается способом введения малорастворимых в воде лекарственных веществ путем приготовления раствора (твердой дисперсии) лекарственного вещества в полимерном носителе – полиэтиленгликоле-1500 (ПЭГ-1500) при нагревании. Полученную твердую дисперсию (ТД) вводят в эмульсионную или безводную гидрофильную основу при температуре 30-45°С. Концентрация ЛВ в изготавливаемых мягких лекарственных формах составляла 5%. В качестве оптимальной основы для изготовления мягких ЛФ с ТД были выбрана эмульсионная основа (фиг.1, табл.1). Учитывая липофильный характер изучаемых ЛВ, в качестве основы для изготовления мазей с субстанциями ЛВ использовали характерный представитель гидрофобных основ – вазелин медицинский. Практически способ осуществляется следующим образом. Предварительно готовят твердые дисперсии. ТД (ЛВ:ПЭГ-1500) готовят методом сплавления ЛВ и ПЭГ-1500 в соотношении 1:5-5,5 по массе при соответствующей температуре, не вызывающей их деструкции (для анестезина и левомицетина – 90°С, ацикловира – 140°С, стрептоцида и сульфадиметоксина – 135°С, фурацилина-145°С). В случае эмульсионной основы (вазелин – 50 частей, ланолин безводный – 35 частей, вода – 15 частей) в охлажденную до 30-45°С жидкую ТД (ЛВ:ПЭГ-1500) добавляют воду в количестве 0,29-0,33 от массы ТД и эмульгируют ланолином безводным (0,8-0,85 от массы ТД) до характерного потрескивания. После этого смешивают с вазелином медицинским (1,2-1,3 от массы ТД) до получения однородной массы. Изобретение иллюстрируется нижеследующими примерами.

ПРИМЕР 1.

Мазь левомицетина 5% на эмульсионной основе.

Готовят ТД сплавлением 0,250 г левомицетина и 1,250 г ПЭГ-1500 при температуре 90°С. Далее в охлажденную до 30-45°С жидкую ТД добавляют 0,500 мл воды, 1,200 г ланолина безводного и эмульгируют до характерного потрескивания. После этого смешивают с 1,800 г вазелина до получения однородной массы. Введение ТД (левомицетин:ПЭГ-1500) в мазь повышает высвобождение левомицетина в 31,7 раза (в сравнении с мазью левомицетин-вазелин, с аналогичным содержанием ЛВ) (фиг.2, табл.1). При этом добавление небольшого количества воды к незастывшей ТД перед эмульгированием (в соответствии с технологией приготовления эмульсионных основ) не вызывает рекристаллизации ЛВ и улучшает процесс эмульгирования, т.к. добавленная вода хорошо структурируется полиэтиленгликолем (из-за его высокой осмотической активности) с образованием трехкомпонентной системы ПЭГ:вода:ЛВ (1,25:0,5:0,25) с преобладающим содержанием ПЭГ, т.е. твердый раствор ЛВ в ПЭГ и структурированная вода. Кроме того, присутствие воды снижает вязкость ТД и облегчает эмульгирование ланолином безводным. Образуется эмульсия ТД/вазелин без рекристаллизации ЛВ и расслоения.

ПРИМЕР 2.

Мазь стрептоцида 5% на эмульсионной основе.

Готовят ТД сплавлением 0,250 г стрептоцида и 1,375 г ПЭГ-1500 при температуре 135°С. Далее в охлажденную до 30-45°С жидкую ТД добавляют 0,460 мл воды, 1,300 г ланолина безводного и эмульгируют до характерного потрескивания. После этого смешивают с 1,950 г вазелина до получения однородной массы. Введение ТД (стрептоцид: ПЭГ-1500) в мазь на эмульсионной основе повышает высвобождение стрептоцида в 50,2 раза (в сравнении с мазью стрептоцид-вазелин, с аналогичным содержанием ЛВ) (фиг.2, табл.1).

ПРИМЕР 3.

Мазь сульфадиметоксина 5% на эмульсионной основе.

Готовят ТД сплавлением 0,250 г сульфадиметоксина и 1,300 г ПЭГ-1500 при температуре 135°С. Далее в охлажденную до 30-45°С жидкую ТД добавляют 0,440 мл воды, 1,320 г ланолина безводного и эмульгируют до характерного потрескивания. После этого смешивают с 2,02 г вазелина до получения однородной массы. Введение ТД (сульфадиметоксин:ПЭГ-1500) в мазь на эмульсионной основе повышает высвобождение сульфадиметоксина в 50,2 раза (в сравнении с мазью сульфадиметоксин-вазелин, с аналогичным содержанием ЛВ) (фиг.3, табл.1)

ПРИМЕР 4.

Мазь фурацилина 5% на эмульсионной основе.

Готовят ТД сплавлением 0,250 г фурацилина и 1,350 г ПЭГ-1500 при температуре 145°С. Далее в охлажденную до 30-45°С жидкую ТД добавляют 0,500 мл воды, 1,320 г ланолина безводного и эмульгируют до характерного потрескивания. После этого смешивают с 1,920 г вазелина до получения однородной массы. Введение ТД (фурацилин:ПЭГ-1500) в мазь на эмульсионной основе повышает высвобождение фурацилина в 4,3 раза (в сравнении с мазью фурацилин – вазелин, с аналогичным содержанием ЛВ) (фиг.3, табл.1).

ПРИМЕР 5.

Мазь анестезина 5% на эмульсионной основе.

Готовят ТД сплавлением 0,250 г анестезина и 1,325 г ПЭГ-1500 при температуре 90°С. Далее в охлажденную до 30-45°С жидкую ТД добавляют 0,530 мл воды, 1,260 г ланолина безводного и эмульгируют до характерного потрескивания. После этого смешивают с 1,970 г вазелина до получения однородной массы. Введение ТД (анестезин:ПЭГ-1500) в мазь на эмульсионной основе повышает высвобождение анестезина в 4,0 раза (в сравнении с мазью анестезин-вазелин, с аналогичным содержанием ЛВ) (фиг.1, табл.1).

Формула изобретения

Способ введения малорастворимого в воде лекарственного вещества путем смешения действующего вещества с расплавленной основой, отличающийся тем, что предварительно полученную сплавлением твердую дисперсию лекарственного вещества с полиэтиленгликолем 1500 в соотношении 1:5-5,5 по массе смешивают с водой при соотношении твердая дисперсия: вода 1:0,29-0,33, с ланолином безводным при соотношении твердая дисперсия: ланолин 1:0,8-0,85 и вазелином при соотношении твердая дисперсия: вазелин 1:1,2-1,3.

РИСУНКИ