Патент на изобретение №2259357
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
(54) КОМПЛЕКСНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 6-МЕТИЛУРАЦИЛА С ЯНТАРНОЙ КИСЛОТОЙ, ПРОЯВЛЯЮЩЕЕ АНТИГИПОКСИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ
(57) Реферат:
Изобретение относится к новому комплексному соединению 6-метилурацила с янтарной кислотой формулы которое может быть использовано в медицине в качестве препарата, способного повышать выживаемость в условиях воздействия экстремальных факторов среды – гипоксии. Новое комплексное соединение 6-метилурацила с янтарной кислотой получено с 80%-ным выходом путем смешения янтарной кислоты и 6-метилурацила в органическом растворителе с последующим нагреванием реакционной смеси до 60-80°С, охлаждением и фильтрацией выпавших кристаллов. 2 з.п. ф-лы, 1 табл.
Изобретение относится к органической химии, конкретно к новому комплексному соединению 6-метилурацила с янтарной кислотой (6-метилурацил сукцинат), формулы: проявляющему антигипоксическую активность. Указанное соединение и его свойства в литературе не описаны. Наиболее близкими аналогами по химической структуре являются янтарная кислота и мексидол (2-этил-6-метил-3-оксипиридин сукцинат) Известно, что янтарная кислота из-за низкой проницаемости через биологические мембраны, оказывает умеренное антигипоксическое действие, которое недостаточно в условиях гипоксии [1]. Мексидол сочетает антиоксидантные свойства с антигипоксической активностью янтарной кислоты, за счет отщепления молекулы сукцината после проникновения в клетку [2]. Задача, на решение которой направлено заявленное техническое решение, заключается в расширении арсенала фармакологических препаратов, обладающих более высокой антигипоксической активностью, чем янтарная кислота и мексидол, с низкой токсичностью и способностью повышать выживаемость в условиях воздействия экстремальных факторов среды – гипоксии. В заявленном техническом решении синтезировано новое комплексное соединение 6-метилурацила с янтарной кислотой (1), проявляющее антигипоксическую активность. Комплексное соединение 6-метилурацила с янтарной кислотой получают путем смешения эквимолярных количеств 6-метилурацила и янтарной кислоты в органическом растворителе с последующим нагреванием реакционной смеси до 60-80°С, охлаждением реакционной смеси и фильтрацией выпавших кристаллов. Выход целевого продукта составляет 80%. Антигипоксическая активность и острая токсичность соединения (I) изучены в отделе токсикологии Уфимского научно-исследовательского института медицины труда и экологии человека Минздрава Российской Федерации. Токсичность соединения (I) при однократном введении в желудок в дозе 4000, 5000, 6000 мг/кг определена на мышах-самцах массой 20±2 г. Соединение (I) в интервале доз от 4000 до 6000 мг/кг не вызывает видимых признаков интоксикации и гибели животных в течение 14 суток наблюдения. В соответствии с ГОСТом 12.1.007-76 соединение (I) при введении в желудок относится к малоопасным веществам [3]. При внутрибрюшинном введении мышам соединения (I) доза 1225 мг/кг вызывает 50% гибель животных. По классификации токсичности веществ соединение (I) практически нетоксично [4]. Антигипоксическая активность соединения (I) исследована на моделях острой гемической гипоксии (ОГеГ) и острой гипоксии с гиперкапнией (ОГсГК). Модель (ОГеГ) создавали путем подкожного введения 4%-ного водного раствора нитрита натрия в дозе 400 мг/кг. Соединение (I) вводили опытным мышам в течение 5 дней в брюшную полость в виде 0,25%-ных водно-твиновых растворов в дозах 50 и 100 мг/кг. Последнее введение препарата проводили за 1 ч до отравления нитритом натрия. Контрольным животным вводили растворитель в аналогичном объеме.
Модель ОгсГК создавали путем помещения белых мышей в герметически закрывающуюся емкость объемом 250 см3. Соединение (I) вводили опытным мышам, аналогично вышеприведенной схеме. Контрольные мыши получали адекватное количество растворителя и через 1 час после последнего введения животных помещали в герметически закрывающиеся емкости, продолжительность жизни мышей фиксировали с помощью секундомера. В качестве референтных препаратов для оценки антигипоксической активности на моделях ОГеГ и ОГсГК использовали янтарную кислоту и известный антигипоксант мексидол, которые применяли по схеме, аналогичной соединению (I) [5-8]. Антигипоксическую активность исследуемых препаратов оценивали по продолжительности жизни опытных и контрольных мышей. Оценку достоверности различия между ними проводили с помощью t-критерия Стьюдента. Результаты опытов представлены в табл. 1. Соединение (I) достоверно увеличивает продолжительность жизни мышей в дозе 50 мг/кг и 100 мг/кг на моделях гипоксии.- ОГеГ в 2 раза и ОГсГК в 2,5 раза по сравнению с контролем, что свидетельствует о высокой антигипоксической активности соединения (I). В то же время эффективность референтных препаратов: янтарной кислоты и мексидола по абсолютным значениям с учетом используемых доз и моделей гипоксии была менее выраженной. Так янтарная кислота увеличивает продолжительность жизни мышей при гипоксии ОГеГ по сравнению с контролем всего в 1,15 раза, а мексидол в 1,3 раза. Таким образом, соединение (I) обладает более высокой антигипоксической активностью по сравнению с референтными препаратами и низкой токсичностью. Сущность технического решения поясняется следующими примерами: Пример 1. Синтез соединения (I). Перемешивали 6,3 г (0,05 моль) 6-метилурацила и 6,0 г (0,05 моль) янтарной кислоты в 100 мл ДМФА при комнатной температуре, затем реакционную смесь нагревали на водяной бане до 60°С и перемешивали до полного растворения 6-метилурацила, охлаждали, выпавшие кристаллы отфильтровывали, промывали 2×10 мл ацетона, остатки растворителя отгоняли в вакууме и получали 9,8 г (80%) комплексного соединения 6-метилурацила с янтарной кислотой (I) в виде бесцветных кристаллов. Т. пл. 166-170°С. ИК спектр, ( Вычислено, %: С 44,27; Н 4,95; N 11,47. Пример 2. Изучение токсичности соединения (I). а) Острую токсичность соединения (I) исследовали на беспородных белых мышах массой 20±2 г. Группе животных однократно в желудок через зонд вводили соединение (I) в дозах 4000, 5000, 6000 мг/кг. Контрольные животные получали дистиллированную воду. Наблюдения за животными вели в течение двух недель. Отсутствие гибели животных при вышеприведенных дозах свидетельствует о малой токсичности соединения (I) в соответствии с ГОСТом 12.1.007-76. Доза, вызывающая 50% гибель мышей, для янтарной кислоты составила 4800 мг/кг, а для мексидола 1800 мг/кг [7]. б) Токсичность при однократном внутрибрюшинном введении соединения (I) в дозах 1000 мг/кг, 1500 мг/кг, 2000 мг/кг изучали на мышах массой 20±2. Г. Статистическая группа состояла из 8 животных. Влияние соединения (I) учитывали в течение 14 суток после введения, оценивали по смертельному эффекту и данные обрабатывали с использованием пробитанализа. В результате исследования определена доза 1250 мг/кг соединения (I), которая вызывает 50% гибель у мышей. У референтных препаратов:янтарной кислоты и мексидола доза, вызывающая 50% гибель мышей находится соответственно на уровне 870 мг/кг и 430 мг/кг [7]. Пример 3. Изучение антигипоксической активности соединения (I) на модели острой гемической гипоксии (ОГеГ). Для изучения антигипоксической активности взяты мыши с массой 20±2 г. Группе из 8 животных в течение 5 дней вводили в брюшную полость соединение (I) в виде 0,25% водно-твиновых растворов в дозах 50 и 100 мг/кг, последнее введение проводили за 1 ч до отравления нитритом натрия, который вводили подкожно в виде 4% водного раствора в дозе 400 мг/кг. Контрольным животным вводили 0,25% водно-твиновый раствор. Антигипоксическую активность соединения (I) оценивали по продолжительности выживаемости (в минутах) животных (табл.1). Пример 4. Изучение антигипоксической активности на модели острой гипоксии с гиперкапнией (ОГсГК). Для изучения антигипоксической активности взяты мыши с массой 20±2 г. Группе из 8 животных в течение 5 дней вводили в брюшную полость соединение (I) в виде 0,25% водно-твиновых растворов в дозах 50 и 100 мг/кг, последнее введение проводили за 1 ч до помещения животных в герметически закрывающуюся емкость. Антигипоксическую активность соединения (I) оценивали по продолжительности выживаемости (в минутах) животных (табл.1). Таким образом, соединение (I) обладает более высокой антигипоксической активностью и низкой токсичностью при введении в желудок и внутрибрюшинно. Литература 3. ГОСТ 12.1.007-76. Вредные вещества. Классификация и общие требования безопасности. Государственный комитет стандартов. М., 1976. 4. Измеров Н.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном введении. Справочник. М.: Медицина. 1977. 240 с. 7. Котляров А.А, и др. Исследование влияния мексидола, эмоксипина и димефосфона на электрофизиологические эффекты нибентала/ Экспериментальная и клиническая фармакология. – 2002. – №2. – С.27-30. Формула изобретения
1. Комплексное соединение 6-метилурацила с янтарной кислотой формулы проявляющее антигипоксическую активность. 2. Способ получения комплексного соединения 6-метилурацила с янтарной кислотой по п.1, заключающийся в том, что 6-метилурацил подвергают взаимодействию с эквимолярным количеством янтарной кислоты в органическом растворителе с последующим нагреванием реакционной смеси до 60-80°С, охлаждением и выделением продукта. 3. Способ по п.2, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют ДМФА.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
см-1): 1648, 1660, 1672 (С=O, =N-C=O); 1504, 1520, 1552, 1640 (
max 1=208,15; 