Патент на изобретение №2258367

(54) КОМПОЗИЦИЯ НА ОСНОВЕ ПРОИЗВОДНОГО N-ФЕНИЛ-N’-БЕНЗОИЛМОЧЕВИНЫ И НЕКТИНОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ДЛЯ БОРЬБЫ С ПАРАЗИТАМИ

(57) Реферат:

Изобретение относится к способу борьбы с экто- и эндопаразитами, выбранными из группы, включающей акариформные клещи, паразитиформные клещи и паразитирующие на животных нематоды, на продуктивном скоте, домашних и комнатных животных с помощью ветеринарного препарата, содержащего 1-[4-хлор-3-(3-хлор-5-трифторметил-2-пиридилокси)фенил]-3-(2,6-дифторбензоил)мочевину и соединение формулы (I) где R₁ обозначает один из радикалов или R₂ обозначает -СН(СН₃)-СН₃, -СН(СН₃)-С₂Н₅, -С(СН₃)-СН-СН(СН₃)₂ или циклогексил; R₃ обозначает водород или гидроксигруппу, если связь между атомами 22 и 23 представляет собой двойную связь, или обозначает водород или группу =N-O-СН₃, если между атомами 22 и 23 присутствует простая связь; и R₄ обозначает НО-, в свободной форме или в форме физиологически приемлемой соли. Технический результат: изобретение позволяет получить хорошо переносимые препараты, которые обладают быстрым действием и персистентностью в отношении различных связанных с гельминтами болезней, паразитиформных и акариформных клещей, не оказывая побочного действия на нормальное поведение животных. 2 н. и 5 з.п. ф-лы, 3 табл.

Настоящее изобретение относится к препаратам, предназначенным для применения в ветеринарии, которые содержат комбинацию 1-[4-хлор-3-(3-хлор-5-трифторметил-2-пиридилокси)фенил]-3-(2,6-дифторбензоил) мочевины [далее обозначено как соединение (Б)] и еще одного действующего вещества указанной ниже формулы (i) из класса авермектинов. Оно также относится к применению этих двух компонентов для приготовления ветеринарных препаратов и к их совместному применению в способе борьбы с экто- и эндопаразитами продуктивного скота, домашних и комнатных животных.

1-[4-Хлор-3-(3-хлор-5-трифторметил-2-пиридилокси)фенил]-3-(2,6-дифторбензоил)мочевина, включая ее получение, описаны в опубликованной европейской заявке на патент ЕР-0079311. Это соединение ниже обозначено как “соединение Б”.

В контексте настоящего описания действующее вещество из класса авермектинов представляет собой макроциклическое соединение формулы (I)

где R₁ обозначает один из радикалов

или

R₂ обозначает -СН(СН₃)-СН₃, -СН(СН₃)-С₂Н₅, -С(СН₃)=СН-СН(СН₃)₂ или циклогексил; R₃ обозначает водород или гидроксигруппу, если связь между атомами 22 и 23 представляет собой двойную связь, или обозначает водород или группу =N-O-СН₃, если между атомами 22 и 23 присутствует простая связь; и R₄ обозначает НО-, в свободной форме или в форме физиологически приемлемой соли.

Репрезентативными соединениями формулы (I) являются:

1) Ивермектин, представляющий собой смесь двух соединений формулы (I), где R₁ обозначает радикал

и R₃ обозначает водород, при этом атомы 22 и 23 связаны простой связью и R₂ обозначает либо -СН(СН₃)-СН₃, либо -СН(СН₃)-С₂Н₅; оба эти соединения, включая их получение, описаны в ЕР-0001689. Ивермектин является предпочтительным в контексте настоящего описания.

2) Дорамектин, представляющий собой соединение формулы (I), где R₁ обозначает радикал

и R₃ обозначает водород, при этом атомы 22 и 23 связаны двойной связью и R₂ обозначает циклогексил. Дорамектин описан, например, в ЕР-0214731 и ЕР-0276131.

3) Моксидектин, также известный как LL-F28249, представляющий соединение формулы (I), где R₁ и R₃ обозначают водород, при этом атомы 22 и 23 связаны простой связью и R₂ обозначает -С(СН₃)=СН-СН(СН₃)₂. Моксидектин известен из US-4916154.

4) Селамектин, представляющий собой моносахарид 25-циклогексил-25-де(1-метилпропил)-5-дезокси-22,23-дигидро-5-(гидроксиимино) авермектина В1, т.е. соединение формулы (I), где R₁ обозначает радикал

R₂ обозначает циклогексил, R₃ обозначает водород, при этом атомы 22 и 23 связаны простой связью и R₄ обозначает HO-N=. Селамектин известен, например, из: ECTOPARASITE ACTIVITY OF SELAMECTIN; A novel endectocide for dogs and cats. Симпозиум Pfizer, проведенный в рамках 17-й Международной конференции (World Association for the Advancement of Veterinary Parasitology) 19 августа 1999 г., Копенгаген, Дания.

Соединения формулы (I) известны из указанных публикаций или их можно получать аналогично известным агентам.

Как известно, жизненные циклы различных паразитов, которые могут поражать людей или животных, являются очень сложными, что во многих случаях затрудняет борьбу с ними. Кроме того, многие заболевания часто представляют собой проблему, для которой еще не найдено удовлетворительного решения. В частности, в более теплых зонах стадные животные, такие как крупный рогатый скот и овцы, часто поражаются заболеваниями, вызываемыми имеющими эпидемиологическое значение гельмитами и другими червями. Сами эти болезни часто являются опасными для жизни. Во многих случаях те животные, которые уже ослаблены эндопаразитами, подвергаются дополнительному заражению эктопаразитами, такими как паразитиформные клещи, что часто сопровождается потерей веса и дополнительным ослаблением этих животных и формирует дополнительный стрессовый фактор. Животные, которые уже ослаблены червями, из-за этих болезней даже поглощают меньше корма, теряя вес еще более быстро, и нуждаются в интенсивном лечении и внимании. Более того, клещи могут быть заражены различными типами патогенов и особенно легко переносят их на животных-хозяев, которые уже ослаблены и иммунная система которых также ослаблена. Таким образом, существует жизненно важная потребность в разработке препаратов, которые можно успешно применять как для борьбы с паразитическими червями, так и клещами.

В контексте настоящего описания типичными вызываемыми гельминтами заболеваниями являются заболевания, вызванные представителями класса нематод. Они включают, например, представителей семейств Filariidae и Setariidae и родов Haemonchus, Trichostrongylus, Ostertagia, Nematodirus, Cooperia, Ascaris, Bunostumum, Oesophagostonum, Chabertia, Trichnris, прежде всего Trichuris vulpis, Strongylus, Trichonema, Dictyocaulus, Capillaria, Strongyloides, Heterakis, Toxocara, прежде всего Toxocara canis, Ascaridia, Oxyuris, Ancyiostoma, прежде всего Ancylostoma caninum, Uncinaria, Toxascaris и Parascuris; Dirofilaria, прежде всего Dirofilaria immitis (обитающий в сердце червь).

Паразитиформные клещи могут питаться как кровью только одного хозяина, так и кровью различных хозяев. Они надежно прикрепляются к животному-хозяину и сосут его кровь. Полностью насосавшиеся крови самки падают с животного-хозяина и затем в подходящей нише окружающей среды откладывают большое количество яиц. Развивающаяся личинка затем ищет нового животного-хозяина для развития через стадию нимфы во взрослую особь (имаго) и в свою очередь полностью насасывается кровью. Определенные виды в процессе их жизненного цикла питаются на двух, а некоторые на трех животных-хозяевах.

Паразитиформными клещами, которые важны в этом плане, являются все представители родов Amblyomma, Boophilus, Hyalomma, Ixodes, Rhipicephalus и Dermacentor, прежде всего виды Boophilus microplus и В. annulatus, и наиболее важным видом является В. microplus. Они ответственны за передачу многочисленных болезней, которые поражают людей и животных. Наиболее широко распространенными трансмиссивными заболеваниями являются заболевания, возбудителями которых являются бактерии, простейшие, риккетсии и вирусы. Патогены этих заболеваний главным образом передаются клещами, которые питаются на более чем одном хозяине. Эти болезни могут приводить к ослаблению или даже к гибели животных-хозяев. Во многих случаях они наносят заметный экономический ущерб, например, уменьшая качество мяса, получаемого от домашнего скота, повреждая годную к употреблению кожу или снижая производство молока.

С перечисленными выше видами паразитиформных клещей, как правило, борются в зависимости от типа заражения, обрабатывая не имеющих других заболеваний зараженных животных активной в качестве акарицида композицией, т.е. с использованием истребительных мероприятий. Однако встречаемость паразитиформных клещей, например, на пастбищах, в значительной степени зависит от сезонных погодных условий, а заражение животных-хозяев также зависит от их устойчивости к клещам. Это означает, что профилактическое регулирование численности клещей является затруднительным и требует длительного времени, поскольку, в частности, трудно определить уровень заражения животных паразитами. В случае животных, уже ослабленных другими паразитами, например вышеперечисленными гельминтами, эффективная борьбы с клещами становится особенно важной. В данном случае предпочтительными являются препараты, которые обладают выраженным контактным действием, т.е. которые либо убивают клещей при контакте со шкурой или кожей, либо приводят к тому, что клещи теряют способность прикрепляться к хозяину и сосать кровь. Ослабленных животных особенно важно не подвергать дополнительному стрессу, вызванному противоклещевой обработкой, и не обрабатывать их многочисленными ветеринарными препаратами, побочные действия которых могут накапливаться. Решить проблему может разработка препаратов широкого спектра действия, которые можно получать в промышленных масштабах, легко адаптировать к конкретным условиям и которые хорошо переносятся животными.

Становится все сложнее синтезировать или выделять из природных источников новые классы действующих веществ, которые имели бы активность, равную активности уже существующих веществ, или превосходили ее. Многие из известных в области ветеринарии действующих веществ обладают очень высокой активностью в отношении определенных паразитов-мишеней. К сожалению, их активность ограничена активностью в отношении либо только внешних, либо внутренних паразитов или они имеют заметные пробелы в спектре их активности в том или ином отношении. Однако для лечения уже ослабленных животных требуется разработка препаратов широкого спектра действия, которые хорошо переносятся и с помощью которых можно снижать до минимума количество обработок.

Вместо поиска новых действующих веществ, возможно, не добиваясь при этом успеха в течение многих лет, предпочтительно попытаться достичь требуемого широкого спектра действия путем объединения известных действующих веществ. На первый взгляд это представляется простой задачей, поскольку спектр активности веществ из различных классов известен в течение длительного времени. Однако на практике простое объединение двух действующих веществ редко позволяет достичь требуемого успеха, поскольку одновременное применение различных действующих веществ может приводить к непредсказуемым кинетическим и метаболическим эффектам, не говоря уже об усилении нежелательных побочных действий. Кроме того, наблюдаются воздействия, противоположные усилению, т.е. снижающие активность, и даже нежелательные химические реакции между продуктами разложения, образующимися под воздействием эндогенных ферментов. При практическом применении не все предложенные комбинации проявляют требуемый широкий спектр активности. Во многих случаях наблюдается новый дефицит эффективности, приводящий к невозможности применения препаратов для планируемой обработки или к ограниченному применению только в конкретных случаях, в результате того, что тот или иной часто встречающийся паразит не уничтожается вообще или уничтожается в недостаточной степени, или иммунная система обрабатываемых животных подвергается вредным воздействиям в противоположную сторону, и они становятся чувствительными, например, к грибковым болезням или другим вторичным инфекциям, что затрудняет их лечение и требует применения дополнительных ветеринарных препаратов. Еще одна сложность связана с тем, что с заражением гельминтами можно бороться особенно эффективно, если соответствующие препараты применять системно, т.е. либо чрескожно, либо перорально, в результате чего они оказывают воздействие на паразитов через кровоток. С другой стороны, акарициды предпочтительно применяют местно, т.е. наносят на кожу или шкуру животного-хозяина, и они проявляют свое акарицидное действие в результате контакта. В связи с этим трудно обнаружить действующие вещества, которые проявляют активность при обоих типах обработки и которые можно применять либо системно, либо местно, либо обоими путями.

Из литературы известны варианты комбинаций различных препаратов для одновременной обработки при наличии, например, связанных с гельминтами заболеваний и заражения клещами.

Например, в WO 96/25852 сделаны общие предложения для применения комбинации бензоилмочевины с другим действущим веществом из ряда, включающего мильбемицин, авермектин, мильбемициноксим, моксидектин, ивермектин, абамектин и дорамектин. Однако конкретно упомянуты только комбинации луфенурона и мильбемицина и флуазурона и мильбемицина. В указанном документе отсутствуют рекомендации по применению определенной комбинации бензоилмочевины и макроциклического соединения, предложенной в настоящем описании. Кроме того, в опубликованной заявке на европейский патент ЕР-0242502 для одновременной борьбы с насекомыми, клещами и нематодами только в области защиты растений предложена комбинация авермектина с другим действующим веществом из класса эфиров фосфорных кислот, карбаматов, эфиров карбоновых кислот, определенных бензоилмочевин или других известных инсектицидов или акарицидов. В указанном описании в качестве представителя бензоилмочевин предложен, в частности, хлорфлуазурон (соединение IIb, стр. 3). Это соединение по некоторым структурным характеристикам близко к флуазурону, применяемому согласно настоящему изобретению.

При попытке перенести эти экспериментальные данные из области защиты растений в область ветеринарии, что является объектом настоящего изобретения, можно быстро установить, что спектр активности предложенных комбинаций является недостаточным и не затрагивает эктопаразитов. Хотя компонент, представляющий собой авермектин, обладает достаточно высокой активностью в отношении различных нематод, добавление предложенных бензоилмочевин не приводит к достижению требуемой активности в отношении эктопаразитов, прежде всего большинства важных представителей отряда Acarina (акариформных клещей и особенно паразитиформных клещей).

При создании изобретения неожиданно было установлено, что относительно небольшие структурные модификации хлорфлуазурона, предложенные в ЕР-0242502, не только устраняют этот дефицит активности, но также приводят к получению очень хорошо переносимых препаратов, которые обладают быстрым действием и персистентностью в отношении различных связанных с гельминтами болезней и в отношении паразитиформных и акариформных клещей и вследстве этого могут применяться в области ветеринарии. Кроме того, исследование этих новых комбинированных препаратов на крупном рогатом скоте и овцах позволило установить, что они не оказывают побочного действия на нормальное поведение животных в плане их взаимоотношения друг с другом и на их пищевое поведение. Таким образом, новые комбинации можно применять не только в качестве лечебных, но также и профилактических средств в течение продолжительных периодов времени, пока существует риск заражения, без проявления опасных для животных отрицательных побочных воздействий.

Структурной особенностью предложенных в ЕР-0242502 бензоилмочевин является наличие пара-фенокси- или пара-пиридилоксифенильной группы. Одним из важных представителей бензоилмочевин является, например, следующее соединение:

(А) [в ЕР-0242502 соединение IIb, стр.3]:

Установлено, что комбинации этого соединения (А) с репрезентативными производными авермектина, в частности с ивермектином, дорамектином и моксидектином, не могут применяться для лечения животных, поскольку, хотя они очень быстро вызывают гибель паразитических червей и характеризуются наличием остаточного действия, они не обладают активностью в отношении паразитиформных клещей.

Путем сравнения биологической активности этих комбинаций, указанной в прототипе, с биологической активностью предложенных комбинаций, которые содержат в качестве первого компонента смеси либо ивермектин, либо дорамектин, либо моксидектин, а в качестве второго компонента следующее производное бензоилмочевины (Б):

установлено, что применение этого структурного изомера (Б), в котором также отсутствует один атом хлора, существенно расширяет спектр активности, что важно для ветеринарии. Помимо часто встречающихся червей спектр его активности также охватывает акариформных клещей и прежде всего паразитиформных клещей, а при введении в дозах, эффективных в отношении паразитов-мишеней, он не вызывает никаких нежелательных побочных действий. Кроме того, при создании изобретения неожиданно было установлено, что комбинации по изобретению можно применять системно и местно. Ниже изобретение поясняется с помощью следующих примеров, которые не ограничивают его объем.

Биологический пример

С целью упрощения для эксперимента используют клещей кровососущих птичих Dermanyssus gallinae. Они являются хорошей моделью для определения воздействий на паразитиформных клещей.

Воздействие in vitro на Dermanyssus gallinae

Опыт осуществляют с использованием серийных разведений [компонент, представляющий собой авермектин, используют в концентрациях 32, 10, 3,2, 1,0, 0,32-0,0001 част./млн; 1-[4-хлор-3-(3-хлор-5-трифторметил-2-пиридилоки)фенил]-3-(2,6-дифторбензоил) мочевину – в концентрациях 100, 32, 10, 3,2, 1,0, 0,32 и 0,1 част./млн]. Для анализа самую низкую концентрацию одного действующего вещества объединяют с самой низкой концентрацией другого действующего вещества и таким образом получают данные о пределах активности. Десять полностью насосавшихся крови самок клещей вида Dermanyssus gallinae, зафиксированных на пластиковой липкой пленке, приводят в контакт с 50 мкл водной суспензии или эмульсии тестируемой комбинации. После сушки пленку приклеивают на стеклянный диск. Это позволяет создавать вокруг каждого клеща пространство типа воздушного пузыря, нижняя поверхность которого образована стеклянным диском, а верхняя поверхность образована выпуклостью липкой пленки. Этот пузырь содержит достаточное количество воздуха для того, чтобы избежать удушья клещей. Через 5 дней действие тестируемой комбинации оценивают с помощью стереоскопического микроскопа, определяя воздействие на смертность, откладку яиц, качество яиц, количество вылупившихся из яиц личинок, количество образовавшихся куколок и развитие протонимф, согласно 4 следующим критериям:

1. Если наблюдается гибель 9-10 клещей, это свидетельствует о летальном действии (М);

2. Если 2 или более клещей выжило, но они не отложили ни одного яйца, это свидетельствует о стерильности (S);

3. Если 2 или более клещей выжило и они отложили яйца, но из этих яиц не вылупились личинки и не произошло их развитие до стадии протонимф, это свидетельствует об ингибирующем развитие действии (Н);

4. Если 2 или более клещей выжило и они отложили обычное количество нормальных яиц, из которых вылупились личинки и произошло их развитие до стадии протонимф, это свидетельствует об отсутствии активности (-).

В каждом опыте также используют по две контрольные суспензии/эмульсии (без действующего вещества) и по одной суспензии/эмульсии, содержащей только один из компонентов в соответствующих концентрациях.

Опыт повторяют трижды с использованием приведенных ниже комбинаций и определяют их эффективность. Окончательные результаты приведены в таблицах 1-3. причем в таблицах с пометкой «а» представлены данные об эффективности комбинаций, известные из прототипов, а с пометкой «б» представлены результаты, полученные с использованием комбинаций по изобретению.

Все контрольные суспензии/эмульсии (без действующего вещества) не проявляют никакой биологической активности, а также не вызывают никаких вторичных реакций. Действующее вещество (А), известное из прототипа, не проявляет активности ни в одной из изученных концентраций; компоненты, являющиеся производными авермектина, такие как ивермектин, моксидектин и дорамектин, обладают 100%-ной активностью в отношении ингибирования яйцекладки при использовании в концентрациях 0,32 и 10 част./млн. 1-[4-хлор-3-(3-хлор-5-трифторметил-2-пиридилоки)фенил]-3-(2,6-дифторбензоил)мочевина ингибирует яйцекладку в концентрации 0,01 част./млн.

Сравнение полученных результатов ясно демонстрирует, что комбинации по изобретению (ср. таблицы 1б, 2б и 3б с таблицами 1а, 2а и 3а) обладают активностью в отношении Dermanyssus gallinae при существенно более низких пороговых концентрациях, чем соотвествующая используемая для сравнения комбинация, известная из прототипа. Отдельные опыты, в которых в качестве тест-объекта использовали паразитиформного клеща Boophilus microplus, свидетельствуют о полной аналогии действия, а первые опыты in vivo, проведенные на овцах, подтверждают наличие целевой активности. Опыты in vitro с использованием нематод (Haemonchus contortus) свидетельствуют о том, что добавление соединения (Б) к компоненту, представляющему собой производное авермектина, не оказывает влияния на его активность в отношении гельминтов.

Также было установлено, что определенные формы применения, например, для наружной обработки, но, прежде всего для системного применения, комбинаций по изобретению при необходимости с добавлением с целью усиления действия одного или нескольких соединений, выбранных из веществ других классов, таких как метопрен, гидропрен, дицикланил и цитиоат, или их солей, могут очень быстро и полностью уничтожать указанных эктопаразитов, полностью блокируя их сложный цикл развития, и одновременно эффективно уничтожать эндопаразитов, прежде всего нематод. Комбинации и препараты по изобретению полностью проявляют свое очень высокое паразитицидное действие при введении животному-хозяину системно, т.е. перорально, парентерально, подкожно, внутримышечно или внутривенно. С помощью настоящего изобретения можно простым методом путем избирательного периодического применения этих соединений нарушать цикл постоянного повторного заражения животных-хозяев различными паразитами и достигать полного отсутствия паразитов в течение длительного времени. Паразиты либо уничтожаются при контакте, либо композиции препятствуют их воспроизводству, либо происходит нарушение развития и/или роста личиночных стадий, в результате чего они погибают, не достигнув половой зрелости.

Еще одним предпочтительным объектом настоящего изобретения является способ одновременной борьбы с нематодами, акариформными клещами и паразитиформными клещами в(на) домашних животных, продуктивном скоте и комнатных животных, заключающийся в том, что комбинацию действующих веществ по изобретению или ветеринарный препарат, содержащий эту комбинацию, вводят животному-хозяину перорально, парентерально или с помощью имплантата в эффективной в отношении паразитов дозе.

Для изобретения существенным является тот факт, что комбинацию или препарат по изобретению вводят таким образом, что действующие вещества, входящие в состав композиции, могут находиться в крови животного-хозяина в количестве, достаточном для того, чтобы препятствовать откладке яиц взрослыми особями и/или развитию вылупившихся из них личинок паразитов, включая эндопаразитов, эктопаразитов и другие паразитов, которые могут рассматриваться в качестве переносчиков эндопаразитов.

Эта задача решается с помощью комбинации или препарата по изобретению с использованием различных форм применения, например, посредством перорального введения препаратов, включающих действующие вещества. В этих случаях композиция может, например, иметь форму порошка, таблетки, гранулы, капсулы, эмульсии, пены или находиться в микрокапсулированной форме и т.д., причем, как уже указывалось, не является абсолютно необходимым, чтобы этот препарат давался животному непосредственно, его также при необходимости можно добавлять в корм животных. Естественно, что все композиции, предназначенные для введения пероральным путем, могут содержать наряду с обычными входящими в состав композиций вспомогательными веществами другие добавки. Эти добавки предназначены для усиления их поглощения животным-хозяином, например, представляют собой приемлемые ароматизаторы и корригенты. Вследствие своей простоты пероральный путь введения является одним из предпочтительных аспектов изобретения. Еще одной формой введения является парентеральный путь, например, с помощью подкожной или внутривенной инъекции, местное нанесение, использование имплантата длительного действия (депо) или инъекции микрокапсул (так называемых микросфер).

Пероральное применение включает, например, кормление животных, например собак или кошек, кормом, с которым уже смешаны действующие вещества, например, в форме сухарей, жевательных таблеток, водорастворимых капсул или таблеток, в водорастворимой форме, которую можно вносить в виде капель в корм, или в других формах, которые можно смешивать с кормом для животных. Имплантаты включают любые устройства, которые можно вводить в тело животного с целью доставки вещества.

Чрескожные формы введения включают, например, подкожное, кожное, внутримышечное и даже внутривенное введение инъецируемых форм. Помимо обычных шприцев и игл для инъекции также могут применяться безигольные системы и композиции для применения путем полива или точечного нанесения.

С помощью выбора приемлемой композиции можно усилить проникновение действующих веществ через живую ткань животного и сохранить их доступность. Это является важным, например, в тех случаях, когда используется одно или несколько плохо растворимых действующих веществ, растворимость которых требуется усилить, поскольку в каждый момент времени в общей воде организма животного могут растворяться лишь небольшие количества действующих веществ.

Кроме того, действующие вещества также могут присутствовать в виде композиции, представляющей собой матрицу, которая физически препятствует их разложению и сохраняет доступность действующих веществ. Эту композицию в виде матрицы инъецируют в тело и оставляют там в качестве формы, представляющей собой депо, из которого постоянно происходит высвобождение действующего вещества. Такие композиции в виде матрицы известны специалистам в данной области. Они, как правило, содержат воскоподобные, полутвердые эксципиенты, такие, например, как растительные воски и полиэтиленгликоли с большой молекулярной массой или сополимеры разлагаемых сложных полиэфиров.

Высокая биологическая доступность действующих веществ также может достигаться путем введения в организм животного имплантата действующих веществ. Такие имплантаты широко распространены в ветеринарии и часто представляют собой силоксановый каучук. В этих имплантатах действующие вещества диспергированы в твердом каучуке или локализованы внутри полости в каучуке. Следует отметить, что в этом случае необходимо выбирать действующие вещества, растворимые в каучуковом имплантате, поскольку их сначала растворяют в каучуке, и затем они непрерывно высвобождаются из каучукового материала в общую воду организма животного, подлежащего лечению.

Скорость, с которой действующие вещества выделяются из имплантата, и таким образом, время, в течение которого имплантат оказывает действие, как правило, определяются точностью калибровки имплантата (количеством действующего вещества в имплантате), окружающей средой, в которой находится имплантат, и составом полимера, из которого изготовлен имплантат.

Введение действующих веществ с помощью имплантата является еще одним предпочтительным аспектом настоящего изобретения. Такой тип введения является особенно экономичным и эффективным, поскольку применение имплантата, имеющего соответствующие размеры, гарантирует присутствие постоянной концентрации действующих веществ в ткани животного-хозяина. В настоящее время могут быть сконструированы и имплантированы такие имплантаты, которые обладают способностью поставлять действующие веществ в течение нескольких месяцев.

Введение применяемых в ветеринарии добавок с кормом для животных хорошо известно в области ветеринарии. Обычно сначала готовят так называемый премикс, в котором действующие вещества диспергированы в жидкости или однородно распределены в твердой среде носителя. Как правило, этот премикс содержит примерно 1-800 г комбинации действующих веществ на кг премикса в зависимости от требуемой конечной концентрации в корме.

Однако известно, что в неблагоприятных условиях действующие вещества могут подвергаться гидролизу или их эффективность может уменьшаться вследствие влияния компонентов корма. Эти действующие вещества обычно включают в состав защитной матрицы, например, в желатин.

Комбинации по изобретению можно применять в дозе от 0,01 до 800, предпочтительно от 0,1 до 200 и особенно предпочтительно от 0,5 до 50 мг/кг веса тела подлежащего лечению животного-хозяина, причем указанные количества представляют собой сумму количеств обоих действующих веществ.

Приемлемая доза комбинации по изобретению, которую можно регулярно вводить животному-хозяину, обычно составляет 2,5-5 мг/кг веса тела кошки и 0,5-15 мг/кг веса тела собаки. Для овцы доза составляет 0,5-30 мг/кг веса тела, а для коровы 1-30 мг/кг веса тела. Целесообразно осуществлять введение через постоянные промежутки времени, например, каждые несколько дней, еженедельно или каждый месяц.

Общая доза может изменяться как от вида к виду, так и для одного и того же вида животного, поскольку доза зависит среди прочего от веса и конституции животного.

Для приготовления композиций, которые должны вводиться людям, домашним животным, скоту и комнатным животным, можно использовать известные в ветеринарной практике адъюванты, предназначенные для перорального, парентерального введения или введения в виде имплантатов. Ниже приведены некоторые примеры, которые не ограничивают изобретение.

Комбинация действующих веществ по изобретению содержит 1-[4-хлор-3-(3-хлор-5-трифторметил-2-пиридилоки)фенил]-3-(2,6-дифторбензоил)мочевину [соединение Б] и соединение формулы (i) [соединение (i)] практически в любом соотношении, но предпочтительно в смесевом соотношении соединение Б:соединение I от 100000:1 до 1:100, предпочтительно в соотношении от 10:1 до 1:100, предпочтительно концентрации действующих веществ составляют: 100-1 част./млн соединения Б к 0,1-10 част./млн соединения (i).

Композиции или препараты по изобретению, как правило, содержат от 0,1 до 99 мас.%, предпочтительно от 0,1 до 95 мас.% комбинации 1-[4-хлор-3-(3-хлор-5-трифторметил-2-пиридилоки)фенил]-3-(2,6-дифторбензоил)мочевины и соединений формулы (i), и от 99,9 до 1 мас.%, предпочтительно от 99,9 до 5 мас.% твердого или жидкого физиологически приемлемого носителя, включая от 0 до 25 мас.%, прежде всего от 0,1 до 25 мас.% нетоксичного поверхностно-активного вещества.

Приемлемые носители представляют собой, в частности, наполнители, например сахара, такие как лактоза, сахароза, маннит или сорбит, препараты на основе целлюлозы и/или фосфаты кальция, например средний фосфорнокислый кальций или вторичный кислый фосфат кальция, а также связующие вещества в широком смысле слова, такие как крахмальные пасты на основе, например, кукурузного, пшеничного, рисового или картофельного, крахмала, желатин, трагакант, метилцеллюлоза и/или при необходимости разрыхлители, такие как вышеперечисленные крахмалы, а также в широком смысле карбоксиметиловый крахмал, сшитый поливинилпирролидон, агар, альгиновая кислота или ее соль, такая как альгинат натрия. Эксципиенты главным образом представляют собой регуляторы текучести и замасливатели, например, кремниевую кислоту, тальк, стеариновую кислоту или ее соли, такие как стеарат магния или кальция, и/или полиэтиленгликоль. На ядра таблеток можно наносить приемлемые, при необходимости энтеросолюбильные, покрытия с использованием среди прочего концентрированных растворов сахаров, которые могут включать гуммиарабик, тальк, поливинилпирролидон, полиэтилегликоль и/или диоксид титана, или растворов для покрытия, представляющих собой растворы в приемлемых органических растворителях или смесях растворителей, или для получения энтеросолюбильных покрытий, растворов приемлемых препаратов целлюлозы, таких как фталат ацетилцеллюлозы или фталат гидроксипропилметилцеллюлозы. В таблетки или в покрытия таблеток могут быть включены красители, корригенты или пигменты, например, с целью идентификации или определения различных доз действующего вещества.

Дополнительные предназначенные для перорального введения фармацевтические композиции включают твердые желатиновые капсулы, а также мягкие запечатанные капсулы, состоящие из желатина и пластификатора, такого как глицерин или сорбит. Твердые капсулы могут содержать действующие вещества в форме гранул, например, в смеси с наполнителями, такими как лактоза, связующими веществами, такими как крахмалы, и/или улучшающими скольжение веществами, такими как тальк или стеарат магния, и при необходимости со стабилизаторами. В мягких капсулах действующие вещества предпочтительно растворяют или суспендируют в приемлемых жидкостях, таких как жирные масла, вазелиновое масло или жидкие полиэтиленгликоли, также можно добавлять стабилизаторы. Среди других форм предпочтительными являются капсулы, которые могут, как легко пережевываться, так и проглатываться целиком.

Композиции, пригодные для парентерального введения, главным образом представляют собой водные растворы комбинаций действующих веществ в водораствормой форме, например, в виде водорастворимых солей, а также в широком смысле суспензии действующих веществ, такие как соответствующие масляные инъецируемые суспензии на основе приемлемых липофильных растворителей или носителей, таких как масла, например кунжутное масло, или синтетических эфиров жирных кислот, например этилолеата, или триглицеридов, или водные инъецируемые суспензии, содержащие повышающие вязкость агенты, например карбоксиметилцеллюзу натрия, сорбит и/или декстран, и при необходимости стабилизаторы.

Композиции по изобретению можно приготавливать хорошо известными методами, например, с помощью обычных методов смешения, грануляции, нанесения покрытия, растворения или лиофилизации. Ветеринарные композиции для перорального введения можно приготавливать, например, путем объединения комбинации действующих веществ с твердыми носителями, при необходимости размалывания образовавшейся смеси и, если требуется или является необходимым, обработки смеси или гранулята с получением таблеток или ядер таблеток после добавления приемлемых эксципиентов.

В следующих примерах композиций, предназначенных для обработки домашних животных, продуктивного скота и комнатных животных, понятие «комбинация действующих веществ» обозначает комбинацию (1:1) 1-[4-хлор-3-(3-хлор-5-трифторметил-2-пиридилоки)фенил]-3-(2,6-дифторбензоил)мочевины и ивермектина.

Таблетки: которые содержат комбинацию действующих веществ можно получать следующим образом:

Состав (для 1000 таблеток)

Приготовление. Все твердые ингредиенты сначала просеивают через сито с размером отверстий 0,6 мм. Затем смешивают комбинацию действующих веществ, лактозу, тальк и половину порции крахмала. Вторую половину крахмала суспендируют в 40 мл воды и эту суспензию добавляют к кипящему раствору полиэтиленгликоля в 100 мл воды. Образовавшуюся крахмальную пасту добавляют к смеси и затем ее гранулируют, при необходимости добавляя воду. Гранулы сушат в течение ночи при 35°С, просеивают через сито с размером отверстий 1,2 мм, смешивают со стеаратом магния и прессованием получают вогнутые с двух сторон таблетки диаметром 6 мм.

Таблетки, каждая из которых содержит 0,0183 г комбинации действующих веществ, получают следующим образом:

Состав (для 10000 таблеток)

Смесь, содержащую комбинацию действующих веществ, лактозу и 274,70 г картофельного крахмала, смачивают этанольным раствором стеариновой кислоты и гранулируют через сито. После сушки добавляют оставшийся картофельный крахмал, тальк, стеарат магния и коллоидную двуокись кремния, смесь прессуют с получением таблеток каждая массой 0,1 г, которые при необходимости могут иметь насечку, позволяющую более точно регулировать дозу.

Капсулы, каждая из которых содержит 0,022 г комбинации действующих веществ, получают следующим образом:

Состав (для 1000 капсул)

Комбинацию действующих веществ смешивают с лактозой, смесь периодически смачивают водным раствором желатина и гранулируют через сито с размером отверстий 1,2-1,5 мм. Гранулят смешивают с сухим кукурузным крахмалом и с тальком и порциями массой 300 мг заполняют твердые желатиновые капсулы (номер 1).

Премикс (кормовая добавка)

0,16 мас.част. комбинации действующих веществ

4,84 мас.част. вторичного кислого фосфата кальция, глинозема, аэросила, карбоната или карбоната кальция смешивают до гомогенного состояния с

95 мас. част. корма для животных или

0,41 мас. част. комбинации действующих веществ

5,00 мас. част. аэросила/глинозема (1:1) смешивают до гомогенного состояния с

94,59 мас. част. имеющегося в продаже корма для животных

Пилюли (болюсы):

Сначала метилцеллюлозу перемешивают в воде. После того, как продукт разбухает, его перемешивают с кремниевой кислотой и смесь суспендируют до гомогенного состояния. Смешивают комбинацию действующих веществ и кукурузный крахмал. Водную суспензию вносят в эту смесь и растирают до пастообразного состояния. Образовавшуюся массу гранулируют через сито номером 12 М и сушат. На дополнительной стадии тщательно смешивают все 4 адъюванта. Наконец, предварительные смеси, полученные на первых двух предварительных стадиях, смешивают и прессуют, получая пилюли (болюсы).

Инъецируемые препараты:

А. Масляный носитель (медленное высвобождение)

или

Приготовление. Комбинацию действующих веществ растворяют при перемешивании в части масла и при необходимости осторожно нагревают, затем после охлаждения доводят до требуемого объема и подвергают стерилизации фильтрацией через приемлемый мембранный фильтр с размером отверстий 0,22 мм.

Б. Смешивающийся с водой растворитель (средняя скорость высвобождения)

Получение. Комбинацию действующих веществ растворяют при перемешивании в части растворителя, доводят до требуемого объема и стерилизуют фильтрацией через пригодный мембранный фильтр с размером отверстий 0,22 мм.

В. Водный солюбилизат (быстрое высвобождение)

Получение. Комбинацию действующих веществ растворяют в растворителях и поверхностно-активном веществе и доводят водой до требуемого объема. Стерилизуют фильтрацией через пригодный мембранный фильтр с размером отверстий 0,22 мм.

Раствор для полива

А.

Б.

В.

Водные системы также являются предпочтительными для перорального введения и/или для жевания.

Композиции также могут включать дополнительные вспомогательные вещества, такие как стабилизаторы, например, при необходимости эпоксидированные растительные масла (эпоксидированное кокосовое масло, рапсовое масло или соевое масло); пеногасители, как правило, силиконовое масло; консерванты; регуляторы вязкости; связующие вещества; и прилипатели, а также удобрения или другие химические агенты, предназначенные для достижения определенных воздействий.

В описанные композиции также можно добавлять другие биологически активные вещества или добавки, которые являются нейтральными по отношению к соединениям формулы (I) и не оказывают вредного воздействия на животное-хозяина, которое подлежит обработке, а также минеральные соли или витамины.

Формула изобретения

1. Способ борьбы с экто- и эндопаразитами, выбранными из группы, включающей акариформные клещи, паразитиформные клещи и паразитирующие на животных нематоды на продуктивном скоте, домашних и комнатных животных, заключающийся в том, что продуктивному скоту, домашним и комнатным животным вводят комбинацию 1-[4-хлор-3-(3-хлор-5-трифторметил-2-пиридилокси)фенил]-3-(2,6-дифторбензоил)мочевины и соединения формулы (i)

где R₁ обозначает один из радикалов

R₂ обозначает -СН(СН₃)-СН₃, -СН(СН₃)-С₂Н₅, -С(СН₃)=CH-СН(СН₃)₂ или циклогексил;

R₃ обозначает водород или гидроксигруппу, если связь между атомами 22 и 23 представляет собой двойную связь, или обозначает водород или группу =N-O-СН₃, если между атомами 22 и 23 присутствует простая связь;

R₄ обозначает НО-,

в свободной форме или в форме физиологически приемлемой соли.

2. Способ по п.1, в котором соединение формулы (i) представляет собой ивермектин, дорамектин, моксидектин или селанектин.

3. Способ по п.1 или 2, в котором комбинированный препарат предназначен для системного введения.

4. Ветеринарный препарат для борьбы с экто- и эндопаразитами, выбранными из группы, включающей акариформные клещи, паразитиформные клещи и паразитирующие на животных нематоды на продуктивном скоте, домашних и комнатных животных, содержащий 1-[4-хлор-3-(3-хлор-5-трифторметил-2-пиридилокси)фенил]-3-(2,6-дифторбензоил)мочевину и соединение формулы (i)

где R₁ обозначает один из радикалов

R₂ обозначает -СН(СН₃)-СН₃, -СН(СН₃)-С₂Н₅, -C(CH₃)=CH-CH(CH₃)₂ или циклогексил;

R₃ обозначает водород или гидроксигруппу, если связь между атомами 22 и 23 представляет собой двойную связь, или обозначает водород или группу =N-O-СН₃, если между атомами 22 и 23 присутствует простая связь;

R₄ обозначает НО-,

в свободной форме или в форме физиологически приемлемой соли.

5. Ветеринарный препарат по п.4 для системной борьбы с экто- и эндопаразитами, выбранными из группы, включающей акариформные клещи, паразитиформные клещи и паразитирующие на животных нематоды на продуктивном скоте, домашних и комнатных животных.

6. Способ по п.1 или 2, в котором комбинация действующих веществ содержит 1-[4-хлор-3-(3-хлор-5-трифторметил-2-пиридилокси)фенил]-3-(2,6-дифторбензоил)мочевину и соединение формулы (i) в смесевом соотношении от 1:500 до 500:1.

7. Способ по п.1, в котором смесевое соотношение 1-[4-хлор-3-(3-хлор-5-трифторметил-2-пиридилокси)фенил]-3-(2,6-дифторбензоил) мочевины и соединения формулы (i) находится от 100000:1 до 1:100.

MM4A – Досрочное прекращение действия патента СССР или патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе

Дата прекращения действия патента: 24.11.2008

Извещение опубликовано: 20.07.2010 БИ: 20/2010