Патент на изобретение №2257894

(54) ПРОТИВООПУХОЛЕВОЕ СРЕДСТВО БЕНЗАМИД

(57) Реферат:

Изобретение относится к медицине. Противоопухолевое средство представляет собой амид бензойной кислоты (бензамид). Бензамид применяют в интервале доз от 25 до 100 мг/кг. Изобретение расширяет арсенал средств указанного назначения. 1 з.п. ф-лы, 1 табл.

Изобретение относится к медицине и ветеринарии, а именно к средству бензамид (I)

(амид бензойной кислоты), а также фармацевтическим составам, содержащим это вещество. Средство по изобретению может быть применено в медицинской или ветеринарной практике в качестве противоопухолевого препарата.

Аналоги бензамида и его производные сами по себе (без облучения или противоопухолевых препаратов) обладают противоопухолевой активностью [1-3], тогда как у самого бензамида противоопухолевые свойства не описаны. Бензамид, его аналоги и производные при совместном введении с противоопухолевыми средствами [4-14] и использованным для подавления роста опухолей ионизирующим излучением [15-25] повышают их эффективность.

Считается, что бензамид, его аналоги и производные при изолированном применении (без облучения или противоопухолевых препаратов) не только не обладают противоопухолевой активностью [26], но и способны даже усиливать действие канцерогенов [27-30].

В нашем патенте РФ №2205009 от 27.05.03 бензамид описан в качестве противорвотного средства. Согласно патенту бензамид в диапазоне доз от 5 до 150 мг/кг может быть применен в медицинской или ветеринарной практике для профилактики и лечения тошноты и рвоты различной этиологии, в частности обусловленных воздействием ионизирующего излучения или цитостатических препаратов.

Экспериментальные исследования показали, что область применения бензамида в онкологической практике может не ограничиваться его назначением в качестве противорвотного средства.

Целью изобретения является использование бензамида в медицинской, ветеринарной и фармацевтической практике как противоопухолевого средства.

Нами установлено, что бензамид способен существенно задерживать рост опухоли. Согласно изобретению бензамид предлагается в диапазоне доз от 25 до 100 мг/кг.

Для достижения необходимого эффекта бензамид можно вводить в клинически разумных количествах любыми способами, например перорально, ректально или парентерально. На его основе могут быть разработаны лекарственные препараты, содержащие кроме активного ингредиента необходимые фармацевтические добавки и компоненты.

Такие средства могут представлять собой препараты в дозированной форме и быть приготовлены по любому методу, известному в технике фармакопеи. При осуществлении всех этих методов предусматривается стадия совмещения активного вещества с носителем, который включает один или несколько вспомогательных компонентов.

Бензамид может применяться в качестве противоопухолевого препарата в сочетании с другими терапевтическими агентами, используемыми в онкологии.

Приведенный ниже экспериментальный пример иллюстрирует, но не ограничивает притязаний заявителя.

Специфическая активность

Способность бензамида оказывать противоопухолевое действие установлена в опытах на 52 мышах гибридах F1 (CBA×C57BL), массой 18-20 г в 2-х сериях экспериментов на модели перевиваемой карциномы Эрлиха.

Опухолевые клетки в количестве 1 млн. на мышь в 0,15 мл раствора Хенкса перевивали в мышцу голени. В течение всего эксперимента через сутки проводили измерение трех взаимоперпендикулярных диаметров опухоли и, принимая форму опухоли за эллипсоид, рассчитывали ее объем по формуле: V=(/6)×d₁×d₂×d₃, где V – объем опухоли, d₁, d₂, d₃ – линейные размеры трех осей эллипсоида.

Бензамид в дозе 25, 50 или 100 мг/кг вводили внутрь, на протяжении 5 дней, начиная с 4-го дня после прививки карциномы. Противоопухолевый эффект препарата оценивали по влиянию на динамику роста карциномы. Наблюдение продолжали до 30 суток после инокуляции опухоли.

Результаты опытов подвергнуты статистической обработке, которую проводили стандартными методами с вычислением средних величин и средней арифметической ошибки. Достоверность результатов оценивали с помощью t-критерия Стьюдента.

Исследованиями установлено, что введение в мышцу голени мышей 1 млн. клеток перевиваемой карциномы Эрлиха приводит к развитию у 100% животных опухолевого образования эллипсоидной формы. Объем опухоли увеличивался пропорционально периоду времени, прошедшему от момента ее инокуляции, и к концу наблюдения в среднем составлял 9,3±0,4 см³ (таблица).

Бензамид при использовании внутрь в дозе 25 мг/кг, не изменяя долю животных с развившейся карциномой, существенно повлиял на динамику объема опухоли. При его введении в этой дозе отмечалось замедление роста опухоли на разные сроки наблюдения. Достоверные различия между мышами контрольной группы и животными, получавшими бензамид в дозе 25 мг/кг, имели место в период с 16-х по 18-е сутки, а также с 25-х по 30-е сутки (таблица). Бензамид в дозе 50 мг/кг, по сравнению с дозой 25 мг/кг, обладал менее выраженным ингибирующим действием на рост карциномы Эрлиха. У этих мышей на протяжении длительного времени (с 16-х по 30-е сутки) размеры опухоли были меньше, чем в контрольной группе, но выявленные различия не были достоверны (таблица). При дальнейшем повышении дозы бензамида до 100 мг/кг характер его влияния на динамику объема опухоли был аналогичен таковому при дозе 50 мг/кг. Некоторое замедление бензамидом роста опухоли, отмеченное с 16-х по 20-е сутки и с 25-х по 28-е сутки наблюдения, можно охарактеризовать только как тенденцию (таблица).

Следовательно, полученные результаты свидетельствуют о том, что в опытах на мышах бензамид обладает противоопухолевой активностью в отношении перевиваемой карциномы Эрлиха.

Таблица Влияние бензамида (введенного per os) на динамику роста перевиваемой карциномы Эрлиха у мышей

Группа

Кол-во животных

Объем опухоли, см3

4 сут.

6 сут.

8 сут.

12 сут.

14 сут.

16 сут.

18 сут.

20 сут.

22 сут.

25 сут.

28 сут.

30 сут.

Контроль

14

0,005±0,001

0,3±0,02

0,7±0,04

1,4±0,1

2,2±0,1

2,8+0,25

3,4±0,2

4,1±0,24

5,2+0,3

6,8±0,3

8,5±0,5

9,3+0,4

Бензамид 25 мг/кг

13

0,002±0,001

0,4±0,03

0,8±0,05

1,7±0,2

1,8±0,2

1,9±0,2*

2,0±0,4*

2,9±0,7

4,0±0,9

4,6±0,8*

5,6+0,8*

6,4±0,9*

Бензамид 50 мг/кг

14

0,002±0,001

0,4±0,04

0,8±0,08

1,8±0,24

2,3±0,3

2,4+0,35

2,8±0,4

3,4±0,6

4,5±0,9

5,7±0,6

7,1±0,9

8,1±1,0

Бензамид 100 мг/кг

11

0,002±0,001

0,4+0,05

0,8±0,13

1,7±0,3

2,3±0,4

2,5±0,5

3,1±0,7

4,0±0,5

5,4±0,6

6,2±0,8

8,4±1,0

9,5±1,0

Примечание: * – различия достоверны (р0,05) с контролем

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Международный патент WO 03 /042191.

2. Патент США US 6447748.

4. Европейский патент ЕР 0305008.

15. Международный патент WO 86/06628.

16. Патенты США US 5032617, 5041653 и 5215738.

Формула изобретения

1. Противоопухолевое средство, отличающееся тем, что фармакологически активным агентом является бензамид.

2. Средство по п.1, отличающееся тем, что бензамид применяют в интервале доз 25÷100 мг/кг.

PD4A – Изменение наименования обладателя патента Российской Федерации на изобретение

(73) Новое наименование патентообладателя:

Федеральное государственное учреждение «Федеральный медицинский биофизический центр имени А.И. Бурназяна» (RU)

Адрес для переписки:

123182, Москва, ул. Живописная, 46, ФМБЦ им. А.И. Бурназяна ФМБА России

Извещение опубликовано: 10.01.2009 БИ: 01/2009