Патент на изобретение №2256665

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОКСИМА ЭРИТРОМИЦИНА

(57) Реферат:

Изобретение относится к способу получения оксима эритромицина в гомогенных условиях оксимилированием эритромицина А гидроксиламином солянокислым в сухом метаноле с использованием в качестве основания триэтиламина. Технический результат – повышение выхода и качества продукта.

Изобретение относится к области производства медицинских препаратов, а именно к получению химического производного природного антибиотика эритромицина А (I) – оксима эритромицина (II). Оксим эритромицина используется для синтеза различных полусинтетических эритромицинов, из которых наиболее известны азитромицин, рокситромицин и кларитромицин.

Известны способы получения оксима эритромицина оксимилированием эритромицина 3-5-кратным избытком гидроксиламина или его солями в среде низших спиртов или водно-спиртовых растворов, при температуре 50°-80°С и нейтральных или слабокислых значениях рН. Для создания необходимой кислотно-щелочной среды в реакционную массу добавляют кислоту, если оксимилирование проводят водным раствором основания гидроксиламина (патент США №5,808,017) или водный раствор основания, если для оксимилирования используют гидроксиламин солянокислый, обладающий ярко выраженными кислотными свойствами (патент РФ №2144924, патент РФ №2199546). Недостатком этих способов является проведение реакции в водно-органической среде из-за использования водных растворов гидроксиламина или основания что при нагреве приводит к гидролизу эритронолидного кольца эритромицинов, снижению выхода и накоплению в реакционной массе продуктов деструкции эритромицинов.

Наиболее близки к заявляемому методу способы получения оксима эритромицина в сухом метаноле с использованием гидроксиламина солянокислого и сухого основания для создания требуемой кислотно-щелочной среды. В качестве оснований могут использоваться карбонат бария (патент Великобритании №1,100,504) или карбонат натрия (патент СССР №1447288). Недостатком этих способов является то, что используемые основания не растворимы в спиртах, поэтому реакция протекает медленно, в гетерогенных условиях и для ее завершения требуется выдержка при температуре 50°-80°С в течение 10-20 часов, что приводит к термической деструкции эритромицинов, кроме того, в результате обменной реакции между карбонатами и гидроксиламином солянокислым выделяется двуокись углерода и вода, поэтому реакционная масса увлажняется, что способствует гидролизу эритромицинов.

Целью изобретения является повышение выхода и качества оксима эритромицина за счет проведения реакции в неводной среде и гомогенных условиях, для чего в качестве основания используют растворимый в органических растворителях триэтиламин, который при взаимодействии с гидроксиламином солянокислым, в отличие от карбонатов, не приводит к выделению воды.

Оксимилирование осуществляют следующим образом: смесь эритромицина с трех- пятикратным избытком гидроксиламина солянокислого и двух- трехкратным избытком триэтиламина в сухом метаноле нагревают до температуры 50°-80°С, при этом образуется прозрачный гомогенный раствор, и выдерживают в течение 4-6 часов, полученный таким способом оксим эритромицина может быть выделен из реакционной массы как в форме хлоргидрата при охлаждении смеси, так и в форме основания при разбавлении реакционной массы водой и подщелачивании до значения рН 8-10 или использоваться в виде раствора.

Пример 1.

Получение хлоргидрата оксима эритромицина.

В трегорлую колбу с обратным холодильником загрузить 180 мл метанола, прилить 38 мл триэтиламина, присыпать 41,5 г гидроксиламина солянокислого, перемешать в течение 10 минут, присыпать 100 г эритромицина, нагреть до температуры 70°С и перемешать в течение 5 часов. Реакционную массу охладить, выдержать в течение 6 часов, выпавший осадок хлоргидрат оксима эритромицина отфильтровать, пасту промыть 400 мл гексана, высушить при температуре 40°С в течение 6 часов. Вес сухого порошка 105 г. Хроматографическая чистота (ВЭЖХ) хлоргидрата оксима эритромицина 87%. Температура плавления 187-192°С. Выход 85%, считая на эритромицин А.

Пример 2.

Получение основания оксима эритромицина.

В трегорлую колбу с обратным холодильником загрузить 200 мл метанола, прилить 42 мл триэтиламина, присыпать 45,5 г гидроксиламина солянокислого, перемешать в течение 10 минут, присыпать 100 г эритромицина, нагреть до температуры 50°С и перемешать в течение 6 часов. Реакционную массу вылить тонкой струйкой при интенсивном перемешивании в 1000 мл 5% раствора карбоната натрия, нагретого до 50°С, перемешать в течение 30 минут, при необходимости откорректировать значение рН до 8-10, суспензию отфильтровать, пасту промыть 500 мл воды, нагретой до 50°С, высушить в вакуум сушильном шкафу. Вес сухого порошка 92 г, хроматографическая чистота оксима эритромицина 94%. Температура плавления 184-189°С (с разложением). Выход 84,6%, считая на эритромицин А.

Пример 3.

Получение хлористометиленового раствора оксима эритромицина. В трегорлую колбу с обратным холодильником загрузить 180 мл метанола, прилить 33 мл триэтиламина, присыпать 30,6 г гидроксиламина солянокислого, перемешать в течение 10 минут, присыпать 100 г эритромицина, нагреть до температуры 70°С и перемешать в течение 6 часов. Реакционную массу охладить, прилить к ней 1000 мл воды и 1000 мл хлористого метилена, подщелочить эмульсию 10% раствором гидроокиси натрия до значения рН 9,0, органический слой, содержащий оксим эритромицина отделить, промыть его 250 мл воды при значении рН 7,0. К промытому хлористометиленовому раствору присыпать 75 г безводного сульфата натрия, перемешать в течение 4 часов, отфильтровать, сульфат натрия промыть 200 мл хлористого метилена, промывки присоединить к основному раствору. Объем хлористометиленового раствора 1180 мл, содержание оксима эритромицина 74 мг/мл.

Формула изобретения

Способ получения оксима эритромицина оксимилированием эритромицина гидроксиламином соляно-кислым в метаноле, отличающийся тем, что оксимилирование проводят с использованием в качестве основания триэтиламина.