Патент на изобретение №2256447
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
(54) ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ КАРДИОСЕЛЕКТИВНОГО БЕТА- АДРЕНОБЛОКАТОРА (ВАРИАНТЫ)
(57) Реферат:
Изобретение относится к фармацевтике и касается фармацевтической композиции, включающей атенолол, в качестве добавок содержит крахмал, магний карбонат основной, поливинилпирролидон и/или натриевую соль гликолята крахмала, желатин, соль стеариновой кислоты; или крахмал, поливинилпирролидон, соль стеариновой кислоты, аэросил и целлюлозу микрокристаллическую. Композиция обладает улучшенными физико-механическими свойствами. 2 н. и 12 з.п. ф-лы, 1 табл.
Изобретение относится к области медицины, конкретно, к фармацевтическому препарату – кардиоселективному
Атенолол является избирательным (кардиоселективным) Основная форма выпуска атенолола – это таблетки, содержащие 0,05 и 0,10 г действующего вещества (там же, с.337; “Энциклопедия лекарств”, РЛС, 2003 г., с.110). Однако сведения о целевых добавках в открытых публикациях практически отсутствуют. В патентах СССР №400080, 1973 г., №493062, 1975 г., №537626, 1977 г. описаны различные способы получения алканоламинов, в том числе атенолола, указано, что они обладают высокой фармакологической активностью, однако конкретный вид фармакологической активности не указан. Для лечащих врачей и больных важным обстоятельством является полный состав и соотношение входящих в фармацевтическую композицию целевых добавок, поскольку, например, больным с ишемической болезнью сердца, осложненной диабетом, противопоказано назначать препараты, содержащие сахара в качестве целевых добавок. Учитывая, что смертность от сердечно-сосудистых заболеваний занимает в мире 1-2 место, разработка сердечно-сосудистых препаратов весьма актуальна. Задачей данного изобретения является создание препарата – кардиоселективного Поставленная задача решается фармацевтической композицией кардиоселективного По варианту I фармацевтическая композиция содержит терапевтически эффективное количество атенолола и целевые добавки в количестве 4,0-6,0 массовых частей на одну массовую часть действующего вещества (мас.ч./1 мас.ч. действ. в-ва). В качестве целевых добавок предлагается использовать крахмал, магний карбонат основной, желатин, соль стеариновой кислоты и необязательно поливинилпирролидон и/или натриевую соль гликолята крахмала при следующем соотношении компонентов, мас.ч./1 мас.ч. действ. в-ва: Атенолол терапевтически эффективное количество Крахмал 0,54-2,52 Магний карбонат основной 1,88-3,12 Желатин 0,10-0,18 Соль стеариновой кислоты 0,04-0,07 Поливинилпирролидон и/или натриевая соль гликолята крахмала 0-0,44 В качестве крахмала может быть использован картофельный и/или кукурузный, и/или прежелатинизированный крахмал. В качестве поливинилпирролидона используют поливинилпирролидон типа коллидон, или кросповидон, или полиплаздон. В качестве натриевой соли гликолята крахмала используют водорастворимые модификации крахмала типа приможел. В качестве солей стеариновой кислоты могут быть использованы кальциевая и магниевая соли. Предлагаемая фармацевтическая композиция выполнена в виде твердой лекарственной формы, преимущественно в виде таблетки. Заявляемая пропорция ингредиентов является оптимальной, найдена экспериментальным путем и обеспечивает необходимое качество таблеток атенолола: соответствие всем требованиям Госфармакопеи XI издания, а именно, распадаемость таблеток не превышает 15 мин, растворение – за 45 мин не менее 75%, сумма примесей не более 1% и др. показатели (см. таблицу). В варианте II фармацевтическая композиция кардиоселективного В качестве целевых добавок используют крахмал, поливинилпирролидон, соль стеариновой кислоты, аэросил и целлюлозу микрокристаллическую при следующем соотношении компонентов, мас.ч./1 мас.ч. действ. в-ва: Крахмал 2,311-2,824 Поливинилпирролидон 0,180-0,22 Соль стеариновой кислоты 0,059-0,072 Аэросил 0,059-0,072 Целлюлоза микрокристаллическая 2,430-2,970 В качестве крахмала может быть использован картофельный, и/или кукурузный, и/или прежелатинизированный крахмал. В качестве поливинилпирролидона используют поливинилпирролидон типа коллидон, или кросповидон, или полиплаздон. В качестве соли стеариновой кислоты пригодны для использования магниевая или кальциевая соли. Предлагаемая фармацевтическая композиция выполнена в виде твердой лекарственной формы, преимущественно в виде таблетки. Заявляемая пропорция ингредиентов найдена экспериментальным путем, является оптимальной и обеспечивает технический результат, соответствующий поставленной задаче: таблетки атенолола отвечают всем требованиям Госфармакопеи XI изд., а именно, распадаемость таблеток не превышает 15 мин, растворение – за 45 мин не менее 75%, сумма примесей не более 1% и др. показатели (см. таблицу). Получение таблеток атенолола осуществляли методом влажного гранулирования. Следующие примеры иллюстрируют изобретение. Пример 1. (Вариант 1, целевые добавки – 5,0 мас.ч./1 мас.ч. действ. в-ва). Смешивают порошки атенолола в количестве 40 г, крахмала картофельного в количестве 87,82 г, магния карбоната основного в количестве 94,16 г, поливинилпирролидона в количестве 9,6 г и увлажняют 3%-ным водным раствором желатина (из 5,04 г сухого желатина). Перемешивают до однородной массы и пропускают через гранулятор. Влажные гранулы высушивают при 30-60°С до остаточной влаги 2,0-3,5%. Высушенные гранулы пропускают через гранулятор, опудривают 2,4 г стеарата магния и 4,8 г приможела и таблетируют. Получают 379 таблеток с общей массой 228,92 г и со средней массой одной таблетки 0,604 г. Полученные таблетки атенолола соответствуют всем требованиям Госфармакопеи XI изд. (см. таблицу). Пример 2. (Вариант 1, целевые добавки – 4,5 мас.ч./1 мас.ч. действ. в-ва). Получение таблеток атенолола осуществляют по примеру 1, исходя из 40 г атенолола, 54 г кукурузного крахмала, 93,39 г магния карбоната основного, 21,6 г крахмала прежеланитизированного, 4,54 г желатина, 2,16 г стеарата кальция и 4,32 г примогеля. Получают 704 таблетки с общей массой 206,62 г и средней массой одной таблетки 0,297 г. Таблетки атенолола отвечают всем нормативным требованиям (см. таблицу). Пример 3. (Вариант 1, целевые добавки – 5,5 мас.ч./1 мас.ч. действ. в-ва). Получение таблеток атенолола осуществляют по примеру 1, исходя из 40 г атенолола, 96 г кукурузного крахмала, 103 г магния карбоната основного, 10,5 г коллидона 90F, 5,54 г желатина, 2,6 г стеарата кальция и 5,25 г приможела. Получают 399 таблеток с общей массой 246,98 г и средней массой одной таблетки 0,619 г. Таблетки атенолола отвечают всем нормативным требованиям (см. таблицу). Пример 4. (Вариант 2, целевые добавки – 5,04 мас.ч./1 мас.ч. действ. в-ва). Смешивают порошки атенолола в количестве 20,0 г, целлюлозы микрокристаллической в количестве 48,6 г, крахмала картофельного в количестве 46,3 г и увлажняют 50%-ным раствором полиплаздона (из 3,6 г сухого вещества), перемешивают и пропускают через гранулятор. Влажный гранулят сушат при 30-50°С до остаточной влаги 2-3%. Высушенные гранулы пропускают через гранулятор, опудривают смесью 1,19 г аэросила и 1,19 г стеарата кальция и таблетируют. Получают 191 таблетку атенолола общей массой 113,45 г и средней массой одной таблетки 0,587 г. Полученные таблетки отвечают всем требованиям Госфармакопеи XI изд. (см. таблицу). Пример 5. (Вариант 2, целевые добавки – 6,16 мас.ч./1 мас.ч. действ. в-ва). Получение таблеток атенолола осуществляют по примеру 4, исходя из 20 г атенолола, 59,4 г целлюлозы микрокристаллической, 56,5 г кукурузного крахмала, 4,4 г коллидона CLM, 1,45 г аэросила и 1,45 г стеарата магния. Получают 435 таблеток с общей массой 134,42 г и средней массой одной таблетки 0,309 г. Полученные таблетки соответствуют всем нормативным требованиям (см. таблицу). Было проведено сравнительное токсикологическое исследование на биоэквивалентность таблеток атенолола, полученных по заявляемой фармацевтической композиции, и стандартного образца. Подострый эксперимент проведен на 55 нелинейных крысах-самцах со средней массой тела 236±6 г. Сравниваемые препараты вводили внутрижелудочно в дозах 10,0 (терапевтическая) и 100,0 мг/кг один раз в день в течение 2-х недель. По результатам эксперимента не выявлено раздражающее действие на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта у подопытных животных при воздействии обоих препаратов. Сравниваемые препараты не оказывали существенного влияния на прирост массы тела и другие интегральные показатели. Экспериментальные данные свидетельствуют об отсутствии различий со стороны периферической крови, липидной и углеводной функций печени, а также выделительной функции почек. Со стороны сердечно-сосудистой системы при воздействии больших доз у животных было отмечено достоверное увеличение продолжительности интервала RR с соответствующим уменьшением частоты сердечных сокращений, что связано с известной активностью препарата. Таким образом, в изученных дозах экспериментально подтверждена биоэквивалентность действия заявленной фармацевтической композиции кардиоселективного
Формула изобретения
1. Фармацевтическая композиция кардиоселективного 2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она содержит целевые добавки при следующем соотношении компонентов, мас.ч./1 мас. ч. действующего вещества: Атенолол терапевтически эффективное количество Крахмал 0,54-2,52 Магний карбонат основной 1,88-3,12 Желатин 0,10-0,18 Соль стеариновой кислоты 0,04-0,07 Поливинилпирролидон и/или натриевая соль гликолята крахмала 0-0,44 3. Фармацевтическая композиция по пп.1 и 2, отличающаяся тем, что в качестве крахмала она содержит, преимущественно, картофельный, и/или кукурузный, и/или прежелатинизированный крахмал. 4. Фармацевтическая композиция по пп.1 и 2, отличающаяся тем, что в качестве поливинилпирродона она содержит, преимущественно, поливинилпирролидон типа коллидон, или кросповидон, или полиплаздон. 5. Фармацевтическая композиция по пп.1 и 2, отличающаяся тем, что в качестве соли стеариновой кислоты она содержит кальциевую или магниевую соли. 6. Фармацевтическая композиция по пп.1 и 2, отличающаяся тем, что она выполнена в виде твердой лекарственной формы. 7. Фармацевтическая композиция по п.6, отличающаяся тем, что она выполнена, преимущественно, в виде таблетки. 8. Фармацевтическая композиция кардиоселективного 9. Фармацевтическая композиция по п.8, отличающаяся тем, что она содержит целевые добавки при следующем соотношении компонентов, мас.ч./ 1 мас.ч. действующего вещества: Крахмал 2,311-2,824 Поливинилпирролидон 0,180-0,220 Соль стеариновой кислоты 0,059-0,072 Аэросил 0,059-0,072 Целлюлоза микрокристаллическая 2,430-2,970 10. Фармацевтическая композиция по пп.8 и 9, отличающаяся тем, что в качестве крахмала она содержит кукурузный, и/или картофельный, и/или прежелатинизированный крахмал. 11. Фармацевтическая композиция по пп.8 и 9, отличающаяся тем, что в качестве поливинилпирролидона она содержит поливинилпирролидон типа коллидон, или кросповидон, или полиплаздон. 12. Фармацевтическая композиция по пп.8 и 9, отличающаяся тем, что в качестве соли стеариновой кислоты она содержит магниевую или кальциевую соли. 13. Фармацевтическая композиция по пп.8 и 9, отличающаяся тем, что она выполнена в виде твердой лекарственной формы. 14. Фармацевтическая композиция по п.13, отличающаяся тем, что она выполнена, преимущественно, в виде таблетки.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
-адреноблокатору.