Патент на изобретение №2254860

(54) ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ ПРОТИВОВИРУСНОЙ АКТИВНОСТЬЮ, В ВИДЕ ТВЕРДОЙ ДОЗИРОВАННОЙ ФОРМЫ И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ

(57) Реферат:

Изобретение относится к медицине, а именно к таблеткам, покрытым оболочкой для маскировки вкуса активного вещества. Фармацевтическая композиция ядра содержит в качестве активного вещества ципрофлоксацин, в качестве вспомогательных веществ микрокристаллическую целлюлозу, кроссповидон, стеарат магния, лактозу, тальк и крахмал кукурузный. Оболочка, которой покрывают ядро, содержит оксипропилметилцеллюлозу, двуокись титана, коллидон, пропиленгликоль, полиэтиленоксид и тальк. Также описан способ получения твердой дозированной формы. Изобретение обеспечивает удовлетворительные технологические свойства таблетируемой массы, получение пластичной, блестящей оболочки ядра, не замедляющей высвобождение ципрофлоксацина. 2 н.п. ф-лы.

Предлагаемые изобретения относятся к области медицины, в частности к лекарственным средствам, характеризуемым специальными физическими формами, а именно таблеткам, покрытым оболочкой для маскировки вкуса активного вещества.

Известна противовирусная композиция, содержащая в качестве активного вещества ципрофлоксацин, в качестве вспомогательных веществ микрокристаллическую целлюлозу, кроссповидон, магния стеарат, аэросил, крахмал кукурузный (з. России №96111063, А 61 К от 04.06.96., опубл. 27.09.98).

Недостатком указанной композиции является повышенное содержание активного вещества ципрофлоксацина, что может привести к побочным явлениям у больных. Кроме того, количество вспомогательного вещества в виде микрокристаллической целлюлозы недостаточно для хорошей распадаемости и растворяемости средства при его потреблении, а отсутствие талька и лактозы ухудшает технологические свойства средства в процессе его производства – сыпучесть и прессуемость.

Указанная композиция выбрана заявителем в качестве прототипа.

Известна таблетированная форма лекарственного препарата с нанесением оболочки, состоящей из смеси метилцеллюлозы-8, двуокиси титана и тропеолина (п. России №2123330, А 61 К 9/20 от 02.04.97, опубл. 20.12.98).

Недостатком заявленной оболочки для покрытия таблетки является то, что примененная в качестве пленкообразующего вещества метилцеллюлоза-8 обладает плохой растворимостью в воде, что затрудняет высвобождение активного ингредиента из таблетки. Кроме того, пленки на основе метилцеллюлозы-8 нестабильны при хранении – на поверхности таблетки появляются трещины, т.е. пленка не обладает достаточной пластичностью.

Указанное средство выбрано заявителем в качестве прототипа.

Известен способ получения таблеток ципрофлоксацина, предусматривающий приготовление массы для таблетирования путем смешивания порошкообразных ингредиентов, увлажнение полученной смеси, влажную грануляцию, сушку, сухую грануляцию, опудривание, таблетирование (п. России №231265, А 61 К 47/00, 9/20 от 04.0696, опубл. 10.06.99).

Недостатком способа является то, что активное вещество ципрофлоксацин вводят в предварительно смешанные и увлажненные крахмал кукурузный и микрокристаллическую целлюлозу, смешивают, а затем вновь увлажняют, что не позволяет получить достаточно прочные, но в то же время пластичные гранулы. Ухудшаются технологические свойства гранулята – сыпучесть и прессуемость.

Опудривание по указанному способу осуществляется смесью кроссповидона, аэросила, магния стеарата, крахмала кукурузного и микрокристаллической целлюлозы. Это говорит о том, что ввиду плохой прессуемости и сыпучести гранулята при опудривании приходится добавлять склеивающие и легко формируемые в таблетки вещества, способные затем легко разрывать таблетку, т.к. задаваемое давление прессования на таблеточном прессе велико.

Техническими задачами предлагаемых изобретений являются создание фармацевтической композиции, обладающей достаточной терапевтической активностью, с высокой скоростью высвобождения лекарственного вещества и получение пластичной, блестящей оболочки, не замедляющей высвобождение активного вещества.

Поставленные задачи достигаются тем, что в фармацевтической композиции, обладающей противовирусной активностью в виде твердой дозированной формы, которая включает ядро, содержащее в качестве активного вещества ципрофлоксацин и в качестве вспомогательных веществ микрокристаллическую целлюлозу, кроссповидон, стеарат магния и крахмал кукурузный, согласно изобретению ядро дополнительно содержит тальк и лактозу при следующем соотношении ингредиентов, мас.%:

ципрофлоксацин 61,84-69,7

микрокристаллическая целлюлоза 7,8-25

кроссповидон 0,1-3,4

стеарат магния 0,1-0,4

лактоза 2,0-10

тальк 0,1-3,0

крахмал кукурузный остальное,

при этом ядро покрыто оболочкой, маскирующей вкус ципрофлоксацина и содержащей оксипропилметилцеллюлозу, двуокись титана, коллидон, пропиленгликоль, полиэтиленоксид и тальк, при следующем соотношении ингредиентов оболочки в % от общей массы композиции:

оксипропилметилцеллюлоза 0,5-1,0

двуокись титана 0,1-0,8

коллидон 0,1-0,6

пропиленгликоль 0,2-1,0

полиэтиленоксид 0,1-0,3

тальк 0,1-3,0.

Заявляемая фармацевтическая композиция применяется при инфекциях дыхательных путей, кожи, мягких тканей, костей и суставов, желудочно-кишечного тракта, в том числе при инфекциях, вызванных сальмонеллой, шигеллой, кампилобактериями и другими возбудителями, при гонококковых инфекциях, менингите, послеоперационных инфекционных осложнениях, сепсисе и других гнойно-воспалительных процессах.

Заявляемое соотношение активного вещества ципрофлоксацина позволяет получить препарат с достаточной терапевтической активностью, не вызывающий у больных побочных явлений при его приеме.

Заявляемое соотношение вспомогательных веществ обеспечивает:

– микрокристаллическая целлюлоза – хорошую растворяемость;

– кроссповидон – разрыхляемость;

– стеарат магния – смазывающее действие, таблетки не прилипают к прессу;

– лактоза и тальк – улучшение технологических свойств таблеток – сыпучесть и прессуемость;

– крахмал – получение клейстера для увлажнения массы компонентов ядра.

Для маскировки вкуса активного вещества ядро покрывают маскирующей вкус оболочкой.

Заявленные соотношения ингредиентов, входящих в состав оболочки, позволяют обеспечить:

– оксипропилметилцеллюлоза, коллидон – получение хорошо растворимой в воде оболочки;

– пропиленгликоль, полиэтиленоксид – получение пластичной оболочки;

– тальк – предотвращает слипаемость таблеток при покрытии;

– двуокись титана – получить оболочку белого цвета.

В способе получения фармацевтической композиции, обладающей противовирусной активностью в виде твердой дозированной формы по п.1, включающей ядро, содержащее в качестве активного вещества ципрофлоксацин, покрытое оболочкой, маскирующей вкус ципрофлоксацина, включающем приготовление массы для таблетирования путем смешивания порошкообразных ингредиентов, увлажнения полученной смеси, влажной грануляции, сушки, сухой грануляции, опудривания, таблетирования и покрытия оболочкой, согласно изобретению активное вещество ципрофлоксацин смешивают с лактозой и микрокристаллической целлюлозой, увлажнение полученной смеси осуществляют предварительно приготовленным из крахмала 10%-ным клейстером, охлажденным до 30-35°С, влажную грануляцию осуществляют, пропуская полученную массу через сетку гранулятора с диаметром ячеек 6-7 мм, сухую грануляцию осуществляют, пропуская полученную массу через сетку гранулятора с диаметром ячеек 3-4 мм, а опудривание проводят смесью талька, стеарата магния и кроссповидона при комнатной температуре.

Смешивание в сухом виде активного вещества ципрофлоксацина лактозой и микрокристаллической целлюлозой позволяет получить однородную смесь, которая легко увлажняется и формируется в гранулы.

Увлажнение полученной смеси 10% крахмальным клейстером обеспечивает хорошее увлажнение полученной смеси.

Пропуская увлажненную смесь через гранулятор с диаметром ячеек 6-7 мм позволяет получить крупные гранулы и не допустить их пересушивание в процессе сушки.

Осуществление сухого гранулирования через гранулятор с диаметром ячеек 3-4 мм позволяет разрушить образовавшиеся гранулы до величины, обеспечивающей в дальнейшем хорошую сыпучесть и прессуемость таблеточной массы.

Опудривание смесью компонентов с заявляемым соотношением позволяет получить сыпучий, легко прессуемый гранулят.

В результате проведенных патентных исследований не выявлено аналогичных решений, что позволяет предположить соответствие предлагаемых изобретений критериям “новизна” и “изобретательский уровень”. Может найти применение в медицине, т.е. считается “промышленно применимым”.

Сущность изобретений иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1.

Для получения фармацевтической композиции, обладающей противовирусной активностью, берут ингредиенты в следующем соотношении мас.%: 61,84 ципрофлоксацина – 61,84, микрокристаллической целлюлозы – 7,8, лактозы – 2,0, смешивают и полученную смесь увлажняют предварительно приготовленным из крахмала 10% клейстером и осуществляют влажную грануляцию, сушат, осуществляют сухую грануляцию, гранулят опудривают смесью мас.%: тальк – 0,1, стеарат магния – 0,1, кроссповидон – 0,1.

Полученная фармацевтическая композиция не обладает достаточной терапевтической активностью, кроме того, количество микрокристаллической целлюлозы и лактозы недостаточно, чтобы получить гранулы для таблетирования достаточно разрыхленными и хорошо прессуемыми.

Смесь для опудривания с таким количественным содержанием талька, стеарата магния и кроссповидона не обеспечивают хорошие технологические свойства таблеточной массы – сыпучести и прессуемости. Возникает эффект “залипания” таблеток на пресс-инструменте, и, кроме того, полученные таблетки не обладают достаточной распадаемостью и растворимостью.

Пример 2.

По примеру 1 соотношение ингредиентов составляет, мас.%: ципрофлоксацин – 65,77, микрокристаллической целлюлозы – 16,4, лактозы – 6,0. Гранулят опудривают смесью мас.%: тальк – 1,55, стеарат магния – 0,25, кроссповидон – 1,75.

Получают фармацевтическую композицию, обладающую достаточной терапевтической активностью, таблетируемую массу, обладающую хорошими технологическими свойствами – сыпучестью, прессуемостью, с отсутствием прилипаемости к прессу при таблетировании, полученные таблетки обладают достаточной распадаемостью и растворимостью.

Пример 3.

По примеру 1 соотношение ингредиентов составляет, мас.%: ципрофлоксацин – 669,7, микрокристаллической целлюлозы – 25, лактозы – 6.0. Гранулят опудривают смесью, мас.%: тальк – 3,0, стеарат магния – 0,4, кроссповидон – 3,4.

Получают фармацевтическую композицию, обладающую повышенной терапевтической активностью, приводящей к возникновению побочных явлений у больных при приеме лекарства. Таблетируемая масса не обладает хорошими технологическими свойствами – излишне сыпуча, плохо прессуется, полученные таблетки обладают достаточной излишней распадаемостью и растворимостью.

Оболочку для покрытия фармацевтической композиции получают следующим образом.

Пример 1.

Соотношение ингредиентов для получения оболочки составляет, мас.%: пленкообразующие вещества: оксипропилметилцеллюлоза – 0,5, коллидон – 0,1, пластификаторы: пропиленгликоль – 0,2, полиэтиленоксид – 0,1, краситель: двуокись титана – 0,1, а также тальк – 0,1, предотвращающий прилипание таблеток в процессе покрытия.

Для набухания оксипропилметилцеллюлозы и коллидона их заливают кипящей и холодной водой соответственно и оставляют для набухания. Затем объединяют растворы оксипропилметилцеллюлозы и коллидона, пропиленгликоль смешивают с водой и добавляют к предыдущей смеси растворов. Тальк и двуокись титана растирают в ступке, добавляют воду, тщательно перемешивают и добавляют в полученный ранее раствор. Суспензию фильтруют. Покрытие таблеток осуществляют в котле для нанесения пленочной оболочки – автоматическая установка фирмы ИМА (Италия).

Полученная оболочка не обладает достаточной растворимостью в воде, что затрудняет высвобождение активного вещества из таблетки, нестабильна при хранении, недостаточно пластична, цвет полученного покрытия недостаточно интенсивен.

Пример 2.

По примеру 1 соотношение ингредиентов для получения оболочки составляет, мас.%: пленкообразующие вещества: оксипропилметилцеллюлоза – 0,75, коллидон – 0,35, пластификаторы: пропиленгликоль – 0,6, полиэтиленоксид – 0,2 краситель: двуокись титана – 0,45, а также тальк – 1,55, предотвращающий прилипание таблеток в процессе покрытия,

Полученная оболочка обладает хорошей растворимостью в воде, стабильна при хранении таблеток, цвет таблеток интенсивного белого цвета.

Пример 3.

По примеру 1 соотношение ингредиентов для получения оболочки составляет, мас.%: пленкообразующие вещества: оксипропилметилцеллюлоза – 1,0 коллидон – 0,6, пластификаторы: пропиленгликоль – 1,0, полиэтиленоксид – 0,3, краситель: двуокись титана – 0,8, а также тальк – 3,0, предотвращающий прилипание таблеток в процессе покрытия.

Полученная оболочка пониженной растворимостью в воде нестабильна при хранении, излишнее количество пластификатора едет к увеличению времени сушки в процессе покрытия, что увеличивает продолжительность процесса.

Таким образом, фармацевтическая композиция, обладающая противовирусной активностью, полученная заявляемым способом с заявляемым соотношением ингредиентов ядра и оболочки, обладает достаточной терапевтической активностью, имеет привлекательный внешний вид.

Получение фармацевтической композиции осуществляют следующим образом.

Пример 1.

В смеситель загружают предварительно измельченные, мас.%: ципрофлоксацина – 61,84, микрокристаллической целлюлозы – 7,8, лактозы – 2,0, смешивают в течение 10 мин и полученную смесь увлажняют предварительно приготовленным из крахмала 10% клейстером, охлажденным до 30°С, увлажненную массу перемешивают в течение 25 мин, осуществляют влажную грануляцию через гранулятор с диаметром ячеек 6 мм, сушат, осуществляют сухую грануляцию через гранулятор с диаметром ячеек 3 мм. Гранулят опудривают смесью, мас.%: тальк – 0,1, стеарат магния – 0,1, кроссповидон – 0,1 и таблетируют. Полученные таблетки покрывают желудочно-растворимой оболочкой.

Соотношение ингредиентов оболочки для покрытия таблеток составляет, мас.% оксипропилметилцеллюлоза – 0,5, двуокись титана – 0,1, коллидон – 0,1, пропиленгликоль – 0,2, полиэтиленоксид – 0,1, тальк – 0,1.

Полученная фармацевтическая композиция не обладает достаточной терапевтической активностью, таблетируемая масса не обладает технологическими свойствами, обеспечивающими достаточную сыпучесть и прессуемость. При такой температуре клейстер обладает повышенной вязкостью, что ухудшает смачиваемость смеси поророшкообразных ингредиентов и увеличивает время перемешивания. Гранулы после влажной грануляции через гранулятор с 6-мм ячейками получаются недостаточно прочными и крупными и пересушиваются во время сушки, а после сухой грануляции через гранулятор с 3 мм ячейками появляется излишнее количество мелкой фракции. Кроме того, оболочка для покрытия не обладает пластичностью и поверхность таблетки после покрытия недостаточно глянцевидна.

В смеситель загружают предварительно измельченные, мас.%: ципрофлоксацин – 65,77, микрокристаллической целлюлозы – 16,4, лактозы – 6,0, смешивают в течение 10 мин и полученную смесь увлажняют предварительно приготовленным из крахмала 10% клейстером, охлажденным до 32,5°С, увлажненную массу перемешивают в течение 15 мин, осуществляют влажную грануляцию через гранулятор с диаметром ячеек 6,5-мм, сушат, осуществляют сухую грануляцию через гранулятор с диаметром ячеек 3,5-мм. Гранулят опудривают смесью, мас.%: тальк – 1,55, стеарат магния – 0,2, кроссповидон – 1,75 и таблетируют. Полученные таблетки покрывают желудочно-растворимой оболочкой. Соотношение ингредиентов оболочки для покрытия таблеток составляет, мас.%: оксипропилметилцеллюлоза – 0,75, двуокись титана – 0,45, коллидон – 0,35 пропиленгликоль – 0,6, полиэтиленоксид – 0,2, тальк – 1,55.

Полученная фармацевтическая композиция обладает достаточной терапевтической активностью, таблетируемая масса обладает хорошими технологическими свойствами, обеспечивающими достаточную сыпучесть, прессуемость. При такой температуре клейстер обладает пониженной вязкостью, что увеличивает смачиваемость ингредиентов смеси и уменьшает время смешивания. Гранулы после влажной грануляции через гранулятор с 6,5-мм ячейками получаются достаточного размера, чтобы не быть переувлажненными, а после сухой грануляции через гранулятор с 3,5-мм ячейками – достаточно прочными и сыпучими. Оболочка для покрытия обладает пластичностью, поверхность таблетки после покрытия глянцевидна, эстетична.

Пример 3.

В смеситель загружают предварительно измельченные, мас.%: ципрофлоксацин – 69,7, микрокристаллической целлюлозы – 16,4, лактозы – 6,0 смешивают в течение 10 мин и полученную смесь увлажняют предварительно приготовленным из крахмала 10% клейстером, охлажденным до 35°С, увлажненную массу перемешивают в течение 15 мин, осуществляют влажную грануляцию через гранулятор с диаметром ячеек 7 мм, сушат, осуществляют сухую грануляцию через гранулятор с диаметром ячеек 4 мм. Гранулят опудривают смесью мас.%: тальк – 3,0, стеарат магния – 0,4, кроссповидон – 3,4 и таблетируют. Полученные таблетки покрывают желудочно-растворимой оболочкой. Соотношение ингредиентов оболочки для покрытия таблеток составляет, мас.%: оксипропилметилцеллюлоза – 1,0, двуокись титана – 0,8, коллидон – 0,6, пропиленгликоль – 1,0, полиэтиленоксид – 0,3, тальк – 3,0.

Полученная фармацевтическая композиция обладает повышенной терапевтической активностью, что может привести к побочным явлениям у больных при приеме лекарства, свойства таблетируемой массы ухудшаются, не обеспечивается достаточная сыпучесть, прессуемость. При такой температуре клейстер обладает пониженной гранулообразующей способностью, что не позволяет получить достаточно прочные гранулы. Гранулы после влажной грануляции через гранулятор с 7-мм ячейками получаются большого размера, что не обеспечивает их достаточной увлажненности, а после сухой грануляции через гранулятор с 4-мм ячейками – достаточно просушенными. Оболочка для покрытия излишне пластична, что увеличивает время сушки в процессе покрытия. Излишнее количество пленкообразующих компонентов ведет к увеличению времени растворения таблеток и ухудшению биодоступности.

Таким образом, фармацевтическая композиция, обладающая противовирусной активностью, полученная заявляемым способом с заявляемым соотношением ингредиентов ядра обладает достаточной терапевтической активностью, обладают хорошей растворяемостью и распадаемостью при приеме больными, имеет привлекательный внешний вид за счет покрытия пластичной, глянцевой, белоснежной оболочкой.

Формула изобретения

1. Фармацевтическая композиция, обладающая противовирусной активностью, в виде твердой дозированной формы, которая включает ядро, содержащее в качестве активного вещества ципрофлоксацин и в качестве вспомогательных веществ микрокристаллическую целлюлозу, кроссповидон, стеарат магния и крахмал кукурузный, отличающаяся тем, что ядро дополнительно содержит тальк и лактозу при следующем соотношении ингредиентов, маc.%:

Ципрофлоксацин 61,84-69,7

Микрокристаллическая целлюлоза 7,8-25

Кроссповидон 0,1-3,4

Стеарат магния 0,1-0,4

Лактоза 2,0-10

Тальк 0,1-3,0

Крахмал кукурузный Остальное

при этом, ядро покрыто оболочкой, маскирующей вкус ципрофлоксацина и содержащей оксипропилметилцеллюлозу, двуокись титана, коллидон, пропиленгликоль, полиэтиленоксид и тальк, при следующем соотношении ингредиентов оболочки, % от общей массы композиции:

Оксипропилметилцеллюлоза 0,5-1,0

Двуокись титана 0,1-0,8

Коллидон 0,1-0,6

Пропиленгликоль 0,2-1,0

Полиэтиленоксид 0,1-0,3

Тальк 0,1-3,0

2. Способ получения фармацевтической композиции, обладающей противовирусной активностью, в виде твердой дозированной формы по п.1, включающей ядро, содержащее в качестве активного вещества ципрофлоксацин, покрытое оболочкой, маскирующей вкус ципрофлоксацина, включающий приготовление массы для таблетирования путем смешивания порошкообразных ингредиентов, увлажнения полученной смеси, влажной грануляции, сушки, сухой грануляции, опудривания, таблетирования и покрытия оболочкой, при котором активное вещество ципрофлоксацин смешивают с лактозой и микрокристаллической целлюлозой, увлажнение полученной смеси осуществляют предварительно приготовленным из крахмала 10%-ным клейстером, охлажденным до 30-35°С, влажную грануляцию осуществляют, пропуская полученную массу через сетку гранулятора с диаметром ячеек 6-7 мм, сухую грануляцию осуществляют, пропуская полученную массу через сетку гранулятора с диаметром ячеек 3-4 мм, а опудривание проводят смесью талька, стеарата магния и кроссповидона при комнатной температуре.