Патент на изобретение №2252932

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АЛЬФА-АРИЛАЛКАНКАРБОНОВЫХ КИСЛОТ

(57) Реферат:

Изобретение относится к новому способу получения мета- или пара-замещенных -арилалканкарбоновых кислот формулы (I) исходя из соответствующих -гидроксилированных производных с использованием недорогих реагентов, не затрагивающему никакие восстанавливаемые группы, такие как сложноэфирные или кетонные, находящиеся в боковых цепях исходных молекул

где R представляет водород, C₁-С₆ алкил; R₁ представляет водород, линейный или разветвленный C₁-С₆ алкил, фенил, п-нитрофенил, катион щелочного или катион щелочноземельного металла, или фармацевтически приемлемой аммониевой соли; А представляет C₁-C₄ алкил, арил, арилокси, арилкарбонил, арил, необязательно замещенный одним или более алкилом, гидрокси-, амино-, циано-, нитро-, алкоксигруппами, галогеналкилом, галогеналкоксигруппой; А находится в мета- или пара-положениях; Р представляет линейный или разветвленный C₁-C₆ алкил, фенил, нитрофенил, причем способ включает в себя следующие стадии:

а) превращение соединения формулы (II)

в соединение формулы (III)

либо реакцией соединения формулы (II) с соединением

в присутствии органического или неорганического основания; либо реакцией соединения (II) с тиофосгеном

и последующей реакцией полученного продукта с HNR_aR_b, где R_a и R_b определены выше;

в) термическую перегруппировку соединения (III) с образованием (IIIb)

с) каталитическое гидрирование (IIIb) с образованием (IIIс)

d) с последующим, при необходимости, гидролизом превращением (IIIс) для получения соединения формулы (I). А также изобретение относится к новым соединениям формулы (III) и (IIIb). 3 с. и 3 з.п. ф-лы.

Настоящее изобретение относится к способу получения мета- или пара-замещенных -арилалканкарбоновых кислот.

Более конкретно, изобретение относится к способу получения соединений формулы (I):

где:

R представляет водород, C₁-C₆ алкил; R₁ представляет водород, линейный или разветвленный C₁-C₆ алкил, фенил, п-нитрофенил, катион щелочного или катион щелочноземельного металла, или фармацевтически приемлемой аммониевой соли; А представляет C₁-C₄ алкил, арил, арилокси, арилкарбонил, 2-, 3- или 4-пиридокарбонил, арил, необязательно замещенный одним или более алкилом, гидрокси-, амино-, циано-, нитро-, алкоксигруппой, галогеналкилом, галогеналкоксигруппой; А находится в мета- или пара-положениях исходя из соединений формулы (II):

где Р представляет линейный или разветвленный C₁-C₆ алкил, фенил, п-нитрофенил.

В настоящее время для удаления фенольного гидроксила производных арилалкилкарбоновых кислот используют различные стратегии, основанные на получении производного и последующем элиминировании этого производного при восстановлении, но в большинстве случаев подобные методики имеют ряд недостатков, таких как дорогостоящие реагенты или недостаточная селективность.

В британском патенте 2025397 (Chinoin) описано использование различных производных фенольного гидроксила, таких как фениламинокарбонил, 1-фенил-5-тетразолил, 2-бензо-ксазолил, -SO₂OMe, и восстановление данного производного водородом на Pd/C катализаторе.

В заявке WO 98/05632 в названии заявителя описано использование перфторалкансульфонатов, в частности трифтормезилата, с последующим восстановлением муравьиной кислотой и триэтиламином в присутствии комплекса ацетата палладия/трифенилфосфина.

В настоящее время был найден способ получения арил-пропионовых кислот исходя из соответствующих -гидроксилированных производных с использованием недорогих реагентов, не затрагивающий никакие восстанавливаемые группы, такие как сложноэфирные или кетонные, находящиеся в боковых цепях исходных молекул.

В соответствии со способом изобретения соединения формулы (I) получают по следующим стадиям:

a) превращение соединений формулы (II) в соединения формулы (III):

где Ra и Rb представляют C₁-С₆ алкил, предпочтительно метил;

b) термическую перегруппировку соединения (III) с образованием (IIIb)

c) каталитическое гидрирование (IIIb) с образованием (IIIc)

d) превращение (IIIc) в (I).

Соединения формулы (II) можно получить как описано в WO 98/05623. Короче говоря, исходя из арилолефинов формулы (IV)

где А и R имеют те же значения, что и описанные выше, посредством перегрупировки Кляйзена получают соединение (V)

которое впоследствии можно подвергнуть окислительному расщеплению, например, путем озонолиза или при помощи перманганата калия в межфазных условиях, получив при этом продукт соответствующей карбоновой кислоты. Последнюю можно перевести в соединение (II) этерификацией соответствующим спиртом.

Стадию (а) можно осуществить двумя путями.

В первом случае соединение формулы (II) вводят во взаимодействие с

где Ra и Rb аналогичны определенным выше, в присутствии неорганического основания, такого как карбонат щелочного или щелочноземельного металла, или органического основания, такого как триэтиламин или пиридин,

В альтернативном случае соединение формулы (II) вводят во взаимодействие с тиофосгеном,

получая соединение (IIIa)

которое затем вводят во взаимодействие с HNRaRb, в котором Ra и Rb аналогичны определенным выше.

Превращение фенола в 0-арил-диалкилтиокарбамат реакцией с RaRbNCSCl и последующая термическая перегрупировка (стадия b) 0-арил-диалкилтиокарбамата с образованием соединения (IIIb) описаны у Newman and Karnes, “The conversion of phenols” J. Org. Chemistry, Vol.31, 1966, 3980-3982.

С другой стороны, что касается получения 0-арил-диалкилтиокарбамата при взаимодействии фенола с тиофосгеном и затем полученного продукта с амином RaRbNH, можно следовать способу, о котором сообщено в Can. J. Chem., 38, 2042-52 (1960).

На стадии с) каталитическое гидрирование S-арил-диалкилтиокарбамата (IIIb) с образованием (IIIс) можно осуществить с Ni Ренея в качестве катализатора.

Соединение (IIIc) легко перевести в (I) обычными методиками гидролиза сложноэфирной группы и необязательной последующей повторной этерификации или получения соли карбоксильной группы.

Способ изобретения оказался особенно полезным в том случае, когда группа А в общей формуле (I) представляет собой необязательно замещенную ароильную группу, в том, что карбонильная функция сохраняется при восстановлении тиокарбамоильного производного. Например, когда А представляет собой бензоил, в используемых условиях эксперимента не наблюдается восстановления кетона. Более того, как уже отмечалось, способ изобретения основан на использовании реагентов низкой стоимости, обеспечивает хорошие выходы, не требует очистки промежуточных соединений и оказывает небольшое воздействие на окружающую среду.

Следующие примеры иллюстрируют изобретение более подробно.

Пример 1

Получение метилового эфира 2-(3’-бензоил-2’-гидрокси-фенил)-пропионовой кислоты (2)

К раствору 2-(3’-бeнзоил-2’-ацетоксифенил)-пропионовой кислоты (1) (6,2 г) в метаноле (35 мл) прибавили концентрированную H₂SO₄ (0,3 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов до исчезновения (1) и промежуточных соединений реакции. Растворитель упарили в вакууме, а остаток растворили в этилацетате (30 мл) и промыли водой. Органический слой обработали раствором NaOH (100 мл), а основную фазу подкислили 4 N НСl и экстрагировали этилацетатом (2×25 мл). Объединенные органические слои промыли насыщенным раствором соли, высушили над Na₂SO₄ и упарили в вакууме. Сырой продукт (4,3 г) растворили в изопропиловом эфире (5 мл) и отфильтровали желтоватый осадок. К остатку прибавили н-гексан (25 мл) и перемешивали данную смесь в течение ночи. После фильтрования получили 3,2 г (2) (0,11 моль; выход 70% из расчета на 4) в виде белесоватого осадка (температура плавления 108-111°С).

ТСХ (CH₂Cl₂/MeOH 9:1 R_f=0,45)

Элементный анализ, вычисленный для С₁₇Н₁₆О₃: С 71,81, Н 5,67.

Найдено: С 71,16, Н 5,63.

ЯМР ¹H (CDCl₃) 8,4 (с, ОН, 1Н); 7,85-7,3 (м, 7Н); 7,0 (д, 1Н, J=7 Гц); 3,95 (кв, 1H, J=8 Гц); 3,8 (с, 3Н); 1,6 (д, 3Н, J=8 Гц).

Пример 2

Получение метилового эфира 2-(3’-бензоил-2’-О-диметилтиокарбамоилфенил)-пропионовой кислоты (3)

К раствору (2) (3,2 г, 0,011 моль) в ацетоне (25 мл) прибавили карбонат калия (1,65 г, 0,012 моль) и перемешивали данную смесь при комнатной температуре в течение 15 мин. К кипящей смеси в течение 2 часов по каплям прибавляли раствор N,N-диметилтиокарбамоил хлорида (1,51 г, 0,012 моль) в ацетоне (5 мл). После охлаждения до комнатной температуры выпавшие неорганические соли отфильтровали, а растворитель упарили в вакууме. Остаток растворили в этилацетате (25 мл) и промыли водой (2×10 мл) и насыщенным раствором соли (2×10 мл). Органическую фазу высушили над Na₂SO₄ и упарили в вакууме, получив 3,45 г (3) в виде темного масла, достаточно чистого для использования на следующей стадии.

ТСХ (н-гексан/EtOAc 8:2 R_f=0,25)

Элементный анализ, вычисленный для C₂₀H₂₂NO₄S: С 64,49, Н 5,95, N 3,76, S 8,61.

Найдено: С 64,17, Н 5,92, N 3,82, S 8,60.

ЯМР ¹H (СDСl₃) 7,95-7,8 (м, 4Н); 7,6-7,4 (м, 3Н); 7,2 (д, 1H, J=7 Гц); 3,9 (кв, 1H, J=8 Гц); 3,7 (с, 3Н); 3,6 (с, 3Н); 3,4 (с, 3Н); 1,6 (д, 3Н, J=8 Гц).

Пример 3

Получение метилового эфира 2-(3’-бензоил-2’-S-диметилтиокарбамоилфенил)-пропионовой кислоты (4)

Соединение (3) (3,45 г) нагревали в колбе при 210°С (температура внешней масляной бани) в течение 2 часов при перемешивании. После охлаждения до комнатной температуры и упаривания в вакууме получили 3,45 г 4) (0,0054 моль), достаточно чистого для использования без дальнейшей очистки.

ТСХ (н-гексан/этилацетат 8:2 R_f=0,2)

Элементный анализ, вычисленный для C₂₀H₂₂NO₄S: С 64,49, Н 5,95, N 3,76, S 8,61.

Найдено: С 64,17, Н 5,92, N 3,82, S 8,60.

ЯМР ¹H (СDCl₃) 7,9-7,8 (м, 3Н); 7,7-7,3 (м, 5Н); 4,4 (кв, 1Н, J=8 Гц); 3,65 (с, 3Н); 3,2-2,9 (широкий д, 6Н); 1,6 (д, 3Н, J=8 Гц).

Пример 4

Получение метилового эфира 2-(3’-бензоилфенил)-пропионовой кислоты (5)

К Ni-Ренея (50% в воде, 20 мл) прибавили ацетон (50 мл) и удалили смесь вода/ацетон. Указанную обработку проводили 3 раза. После этого катализатор суспендировали в ацетоне (30 мл) и кипятили 30 часов.

Прибавили по каплям раствор (4) (3,45 г) в ацетоне (4 мл) и кипятили смесь в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры катализатор отфильтровали и промыли ацетоном (15 мл). Фильтрат упарили в вакууме, получив 2,4 г (5) в виде коричневатого масла.

ТСХ (н-гексан/этилацетат 9:1 R_f=0,7)

Элементный анализ, вычисленный для С₁₇Н₁₆О₃: С 76,10, Н 6,01.

Найдено: С 75,99, Н 6,03.

ЯМР ¹H (СDСl₃) 7,9-7,4 (м, 8Н); 3,8 (кв, 1Н, J=8 Гц); 3,65 (с, 3Н); 1,6 (д, 3Н, J=8 Гц).

Пример 5

Получение 2-(3’-бензоилфенил)-пропионовой кислоты (6)

К раствору (5) (2,4 г, 0,009 моль) в метиловом спирте (25 мл) прибавили 1 N NaOH (13,5 мл) и оставили смесь при перемешивании на 8 часов при комнатной температуре. После упаривания растворителя остаток разбавили водой и прибавляли к данной смеси по каплям 5%-ный моноосновный фосфат натрия для доведения рН до 5. Затем водный слой экстрагировали метилацетатом (2×100 мл). Объединенные органические экстракты высушили над Na₂SO₄ и упарили в вакууме, после чего кристаллизовали из смеси бензол/петролейный эфир 6:20, получив 2,05 г (6) (0,0081 моль; выход 90%) в виде белого осадка (температура плавления 92-92°С) после кристаллизации.

ТСХ (СНСl₃/СН₃ОН 95:5 R_f=0,2)

Элементный анализ, вычисленный для С₁₆Н₁₄О₃: С 75,57, Н 5,55.

Найдено: С 75,19, Н 5,53.

ЯМР ¹H (СDСl₃) 7,91-7,75 (д, 3Н); 7,74-7,51 (м, 2Н); 7,50-7,35 (м, 4Н); 3,85 (кв, 1Н, J=10 Гц); 1,58 (д, 3Н, J=10 Гц).

Формула изобретения

1. Способ получения мета- или паразамещенных -арилалканкарбоновых кислот формулы (I)

где

R представляет водород, C₁-С₆ алкил; R₁ представляет водород, линейный или разветвленный C₁-С₆ алкил, фенил, п-нитрофенил, катион щелочного или катион щелочноземельного металла, или фармацевтически приемлемой аммониевой соли; А представляет C₁-C₄ алкил, арил, арилокси, арилкарбонил, арил, необязательно замещенный одним или более алкилом, гидрокси-, амино-, циано-, нитро-, алкоксигруппами, галогеналкилом, галогеналкоксигруппой; А находится в мета- или параположениях; Р представляет линейный или разветвленный C₁-C₆ алкил, фенил, нитрофенил, отличающийся тем, что способ включает в себя следующие стадии:

а) превращение соединения формулы (II)

где Р представляет линейный или разветвленный C₁-С₆ алкил в соединение формулы (III)

где R_a и R_b представляют C₁-С₆ алкил;

либо реакцией соединения формулы (II) с соединением

в присутствии органического или неорганического основания; либо реакцией соединения (II) с тиофосгеном

и последующей реакцией полученного продукта с HNR_aR_b, где R_a и R_b определены выше;

в) термическую перегруппировку соединения (III) с образованием (IIIb)

с) каталитическое гидрирование (IIIb) с образованием (IIIс)

d) с последующим, при необходимости, гидролизом превращением (IIIс) для получения соединения формулы (I), в котором R₁ означает водород, которое, при необходимости, может быть повторно проэтерифицировано для получения соответствующего сложного эфира или превращено в соответствующую соль щелочного или щелочноземельного металла или фармацевтически приемлемую аммониевую соль.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанное органическое основание выбирают из триэтиламина и пиридина, а указанное неорганическое основание выбирают из карбонатов щелочных или щелочноземельных металлов.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что гидрирование на стадии с) осуществляют с использованием Ni-Ренея.

4. Способ по любому из вышеуказанных пунктов, отличающийся тем, что группа А формулы (I) представляет собой мета-бензоил, a R является метилом.

5. Соединение формулы

где

R представляет водород, C₁-C₆ алкил; А представляет C₁-C₄ алкил, арилокси, арилкарбонил, арил, необязательно замещенный одним, или более алкилом, нитро-, алкоксигруппами, А находится в мета-, или параположениях; Р представляет линейный или разветвленный C₁-С₆ алкил, фенил, нитрофенил; R_a и R_b представляют C₁-C₆ алкил в качестве промежуточного соединения.

6. Соединение формулы

где R представляет водород, C₁-C₆ алкил; А представляет C₁-C₄ алкил, арилокси, арилкарбонил, арил, необязательно замещенный одним, или более алкилом, нитро-, алкоксигруппами, А находится в мета-, или параположениях; Р представляет линейный или разветвленный C₁-C₆ алкил, фенил, нитрофенил; R_a и R_b представляют C₁-C₆ алкил, в качестве промежуточного соединения.

PC4A – Регистрация договора об уступке патента Российской Федерации на изобретение

(73) Патентообладатель(и):

ДОМПЕ` С.П.А. (IT)

(73) Патентообладатель:

Домпе фа.р.ма с.п.а. (IT)

Дата и номер государственной регистрации перехода исключительного права: 15.12.2006 № РД0015531

Извещение опубликовано: 27.01.2007 БИ: 03/2007