Патент на изобретение №2248572

(54) СПОСОБ ДИАГНОСТИКИ СЕПТИЧЕСКОГО ПРОЦЕССА И ПРОГНОЗИРОВАНИЯ РАЗВИТИЯ СЕПТИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ У ДЕТЕЙ

(57) Реферат:

Изобретение относится к медицине, в частности к клинической диагностике, и может быть использован для адекватной оценки тяжести состояния больных и ранней диагностики септических осложнений у детей с гнойно-септическими заболеваниями. Сущность изобретения заключается в определении содержания плазминоген/плазмина, ₂-макроглобулина, ₁-антитрипсина в 1, 3, 5, 10 сутки и при уровне плазминоген/плазмина 66-74 мкмоль/л либо 100-120 мкмоль/л, уровне _2- макроглобулина 2,7-3,0 мкмоль/л, уровне ₁-антитрипсина 2,38-3,2 мкмоль/л диагностируют системный воспалительный ответ на наличие гнойной инфекции, эндотоксикоз легкой степени тяжести и прогнозируют благоприятный исход заболевания. При уровне плазминоген/плазмина 50-65 мкмоль/л либо 125-160 мкмоль/л, уровне ₂-макроглобулина 2,3-2,6 мкмоль/л, уровне ₁-антритрипсина 3,3-4,0 мкмоль/л диагностируют развитие сепсиса с дисфункцией органов и систем, эндотоксикоз средней степени тяжести и прогнозируют наличие септических осложнений и затяжное течение заболевания, при уровне плазминоген/плазмина 39-45 мкмоль/л, уровне ₂-макроглобулина 1,58-2,08 мкмоль/л, уровне ₂-антитрипсина 5,0-6,2 мкмоль/л диагностируют тяжелый сепсис, септический шок, эндотоксикоз тяжелой степени и прогнозируют неблагоприятный исход заболевания. Преимущество изобретения заключается в повышении точности. 5 табл.

Предложенный способ относится к медицине, к клинической диагностике, и может быть использован для адекватной оценки тяжести состояния больных и ранней диагностики септических осложнений у детей с гнойно-септическими заболеваниями.

Сепсис и септичесий шок остается одной из основных причин летальности больных. Развитие этого грозного осложнения при критических состояниях у детей любого возраста часто является следствием поздней диагностики и неадекватной оценки тяжести состояния в дебюте заболевания. Многие вопросы, касающиеся механизмов возникновения и развития сепсиса, на сегодняшний день до конца не изучены. Ведущие специалисты, занимающиеся этой проблемой считают, что наиболее актуальной задачей является выработка единых критериев диагностики сепсиса с целью своевременного назначения адекватной терапии (Ю.Ф.Исаков, Н.В.Белобородова. “Сепсис у детей”. 2001 г).

Известен рефрактометрический способ диагностики эндогенной интоксикации у детей. Данный способ основан на определении белков, продуктов белкового обмена и распада в плазме крови путем определения показателя преломления посредством рефрактометрии плазмы крови, в зависимости от которого ранжируют степень эндотоксикоза (Патент №2158929. М. кл. 7 G 01 N 33/68. БИПМ №31. 2000. С.377).

Недостатком данного метода является исследование лишь степени эндогенной интоксикации, без учета функционального статуса больного. Степень СЭИ не дает возможности прогнозировать дальнейшее течение патологического процесса, так как синдром эндогенной интоксикации является общим при различных повреждениях организма, вне зависимости от локализации и характера поражения.

Наиболее близким к заявленному является способ ранней диагностики сепсиса новорожденных, включающий определение в сыворотке крови путем иммуноферментного анализа провоспалительных цитокинов фактора некроза опухоли (ФНО) и интерлейкина-8 (ИЛ-8) (Патент №2180119. М. кл. 7 G 01 N 33/68. БИПМ №6 2002. С.255).

Недостатками данного метода являются следующие.

1. Наличие симптомов воспаления не дают нам четкой картины реакции органов и систем на имеющееся повреждение. Появление провоспалительных цитокинов свидетельствует о начале септического процесса в организме. При наличии любого патологического очага в организме активируются системы защиты, которой и является воспаление.

2. Данные признаки не дают возможности прогнозировать течение и исход заболевания. Нормально функционирующие механизмы иммунной системы препятствуют бесконтрольному выделению цитокинов и других медиаторов воспаления, обеспечивают нормальную реакцию организма на воспаление.

3. Судить об обратимости процесса без дополнительных методов не представляется возможным.

Задача настоящего изобретения состоит в повышении точности определения стадии патологического процесса и прогнозировании развития септических осложнений у детей с гнойно-септическими заболеваниями.

Поставленная задача достигается тем, что определяют содержание плазминоген/плазмина, ₂-макроглобулина, ₁-антитрипсина в 1, 3, 5, 10 сутки и при уровне плазминооген/плазмина 66-74 мкмоль/л либо 100-120 мкмоль/л, уровне ₂-макроглобулина 2,7-3,0 мкмоль/л, уровне ₁-антитрипсина 2,38-3,2 мкмоль/л диагностируют системный воспалительный ответ на наличие гнойной инфекции, эндотоксикоз легкой степени тяжести и прогнозируют благоприятный исход заболевания. При уровне плазминоген/плазмина 50-65 мкмоль/л либо 125-160 мкмоль/л, уровне ₂-макроглобулина 2,3-2,6 мкмоль/л, уровне ₁-антитрипсина 3,3-4,0 мкмоль/л диагностируют развитие сепсиса с дисфункцией органов и систем, эндотоксикоз средней степени тяжести и прогнозируют наличие септических осложнений и затяжное течение заболевания. При уровне плазминоген/плазмина 39-45 мкмоль/л, уровне ₂-макроглобулина 1,58-2,08 мкмоль/л, уровне ₁-антитрипсина 5,0-6,2 мкмоль/л диагностируют тяжелый сепсис, септический шок, эндотоксикоз тяжелый степени и прогнозируют неблагоприятный исход заболевания.

Новизна способа.

1. Выбраны в качестве маркеров септического процесса показатели белков острой фазы воспаления: плазминоген/плазмин, ₂-макроглобулин, ₁-антитрипсин.

2. Установлены пределы изменения этих показателей, характеризующие степень тяжести патологического процесса.

3. Изменение концентрации плазминоген/плазмин свидетельствует об активации процессов протеолиза. О состоянии ингибирующих факторов мы судим по степени изменения уровня ₂-макроглобулина и ₁-антитрипсина, которые являются естественными ингибиторами.

Критерии диагностики ранних специфических признаков сепсиса могут применяться в педиатрической практике после соответствующей коррекции. Синдром системного воспалительного ответа является ответной реакцией организма на наличие патологического очага и не дает четких представлений о стадии патологического процесса и степени деструктивных изменений. На любой патологический процесс, не зависимо от локализации очага, организм отвечает физиологически обоснованной реакцией, направленной на ограничение процесса. Однако воспалительная реакция лишь до определенного времени играет роль защиты. При эндотоксикозе отмечается прямое действие токсинов на сосудистую стенку, что способствует активации клеточного протеолиза. Нарушение динамического равновесия между активированными протеолитическими ферментами и их естественными ингибиторами приводят к развитию септического шока, конечным результатом которого является необратимый генерализованный протеолиз. Таким образом, возникают определенные затруднения в оценке тяжести состояния больного и характере патологического процесса. Оценка динамического изменения концентрации белков острой фазы воспаления позволяет с точностью определить не только стадию патологического процесса, но и характер его течения, и исход заболевания. Проводится комплексная оценка тяжести состояния больного, включающая в себя оценку функционального статуса больного, анализ данных лабораторных показателей, расчет индексов интоксикации (ЛИИ, РОН), что позволяет оценить реакцию организма на наличие патологического очага. В оценке состояния учитывается степень активации протеолитической системы и состояние естественных ингибиторов данного процесса.

Сущность способа заключается в следующем.

При поступлении больного в отделение интенсивной терапии у больных исследуется уровень белков острой фазы воспаления: плазминоген/плазмин, ₂-макроглобулина, ₁-антитрипсина (методом низковольтного ракетного иммуноэлектрофореза). Забор данных показателей проводился в 1, 3, 5, 10 сутки заболевания и при выписке из стационара. Это основные этапы в ведении больных, в эти сроки по необходимости проводят ревизию патологического очага с последующей коррекцией терапии. В комплексе с клиническими данными (ЧСС, ЧД, АД, температура тела, оценка диуреза), данными лабораторных исследований, расчетными показателями степени эндотоксикоза (ЛИИ, РОН) оценивали тяжесть состояния больных и прогнозировали течение и исход заболевания.

Оценка состояния, определение стадии патологического процесса проводилась по следующим данным.

1. При снижении уровня плазминоген/плазмин до 66-74 мкмоль/л либо его повышении до 100-120 мкмоль/л, ₂-макроглобулина до 2,7-3,0 мкмоль/л, увеличении уровня ₁-антитрипсина до 2,38-3,2 мкмоль/л диагностировали системный воспалительный ответ на наличие гнойной инфекции, эндотоксикоз легкой степени тяжести и прогнозировали благоприятный исход заболевания.

2. При снижении уровня плазминоген/плазмин до 50-65 мкмоль/л либо его повышении до 125-160 мкмоль/л, снижении уровня ₂-макроглобулина до 2,3-2,6 мкмоль/л, увеличении уровня ₁-антитрипсина до 3,3-4,0 мкмоль/л диагностировали развитие сепсиса с дисфункцией органов и систем, эндотоксикоз средней степени тяжести. Прогнозировали наличие септических осложнений и затяжное течение заболевания.

3. При снижении уровня плазминоген/плазмин до 39-45 мкмоль/л, уровня ₂-макроглобулина до 1,58-2,08 мкмоль/л, увеличении уровня ₁-антитрипсина до 5,0-6,2 мкмоль/л диагностируют тяжелый сепсис, септический шок, эндотоксикоз тяжелый степени и прогнозируют неблагоприятный исход заболевания. При диагностике у больного тяжелого сепсиса отмечается дисбаланс всех систем гомеостаза, характерно агрессивное неконтролируемое течение генерализованного воспаления и протеолиза. Состояние больного даже при адекватной терапии крайне тяжелое, низкая обратимость процесса и высокий процент летательного исхода.

Определение в ранние сроки активации процессов протеолиза и состояния ингибирующих факторов позволяет на ранних стадиях активизировать и скоррегировать терапию. В зависимости от стадии процесса коррегируется антибактериальная терапия, инфузионно-трансфузионная и респираторная терапия, направленная на улучшение перфузии тканей, применяются ингибиторы протеиназ.

Пример 1.

Больная С. 3 года(ист. болезни №1067). Поступила в отделение реанимации с диагнозом флегмонозный аппендицит. Диффузный перитонит. Состояние при поступлении средней степени тяжести за счет эндотоксикоза легкой степени: ЧСС 120-140 в мин, одышка до 32-36 в мин, температура тела 38,0°С, незначительное снижение диуреза. Лабораторно: лейкоцитоз 9,5 с п/я сдвигом в формуле крови до 20%, ЛИИ – 2,3. РОН – 9,85. Уровень острофазных белков измерялся в динамике. Больная оперирована. В динамике показатели следующие:

Сутки/параметры	Степень эндотоксикоза	Плазминоген/плазмин	2-макроглобулин	1-антитрипсин
1	Ср. ст. тяж.	66,4	3,0	1,6
3	Легк. ст. тяж.	64,8	3,8	2,02
5	Легк. ст. тяж.	113,0	4,1	2,6
10	0	107,2	3,9	2,2
При выписке	0	123,0	3,9	1,8

Заключение. При незначительном снижении уровня плазминоген/плазмина в сыворотке крови уровень ингибирующих факторов – ₂-макроглобулина и ₁-антитрипсина – остается в пределах возрастной нормы, диагностируется эндотоксикоз легкой степени тяжести. Данная ситуация расценивается нами как развитие системного воспалительного ответа на очаг воспаления. Больному проводится стандартная терапия, направленная на коррекцию водно-электролитного обмена, антибактериальная терапия 2 препаратами. Течение послеоперационного периода гладкое. Нормализация параметров к 5 суткам. Больная выписана с выздоровлением.

Пример 2.

Больной Ч. 4 года (ист. болезни №2200). Поступил в отделение реанимации с диагнозом гангренозно-перфоративный аппендицит. Общий перитонит. Состояние при поступлении тяжелое. Эндотоксикоз средней степени тяжести: тахикардия 120-140, одышка до 24, Т 38,3°С, орально-орбитальный цианоз, жесткое дыхание, лабораторно: лейкоцитоз 15 с п/я сдвигом 15%, ЛИИ 4,45, РОН-52,72, R-картина шокового легкого 1-2 ст. После проведения предоперационной подготовки больной оперирован. Течение послеоперационного периода тяжелое, признаки полиорганной дисфункции. Больному дважды проводилась ревизия брюшной полости. Отмечались признаки функциональной кишечной непроходимости. Концентрация белков острой фазы следующая:

Сутки/параметры	Степень эндотоксикоза	Плазминоген/плазмин	2-макроглобулин	1-антитрипсин
1	Тяжелый	62,5	3,3	2,6
3	Ср. ст. тяж.	62,5	3,8	3,5
5	Ср. ст. тяж.	60,0	3,1	3,4
10	Легк. ст. тяж.	92,2	6,1	2,9
При выписке	0	92,2	4,4	2,5

Заключение.

При снижении уровня плазминоген/плазмина и ₂-макроглобулина на 30% от возрастной нормы, увеличении уровня ₁-антитрипсин до 3,4 в сочетании с признаками тяжелого эндотоксикоза состояние больного тяжелое, ССВО с признаками полиорганной дисфункции. Больному проводилась коррекция водно-электролитного состояния, антибактериальная терапия 2 препаратами, дважды проведена ревизия брюшной полости. Больной угрожаем в плане развития септических осложнений. Отмечалось затяжное течение заболевания.

Пример 3.

Больная Р. 2 года 3 месяца (ист. болезни №3589). Поступила в отделение реанимации с диагнозом острый гангренозно-перфоративный аппендицит. Периаппендикулярный абсцесс. Разлитой перитонит. Состояние при поступлении крайне тяжелое за счет выраженного эндотоксикоза. Тахикардия до 180 в мин, одышка до 42 в мин, Т 38,2°С, нарушение микроциркуляции – мраморность, бледность кожных покровов, резко снижен диурез. Лабораторно: лейкоцитоз до 17 с п/я сдвигом до 14-20%, ЛИИ 4,7. РОН 46,2. После проведения предоперационной подготовки больная оперирована. У больной отмечалось тяжелое течение послеоперационного периода. Больная находилась на ИВЛ, нуждалась в прессорной поддержке. Неоднократно проводилась ревизия брюшной полости. Длительное время сохранялись признаки полиорганной недостаточности с медленной регрессией процесса. Отмечалась следующая концентрация белков острой фазы воспаления:

Сутки/параметры	Степень эндотоксикоза	Плазминоген/плазмин	2-макроглобулин	1-антитрипсин
1	Тяжелый	45,5	1,58	6,7
3	Тяжелый	39,0	2,17	5,4
5	Тяжелый	39,0	2,08	5,2
10	Ср. ст. тяж.	54,3	3,34	3,3
При выписке	0	75,9	3,45	2,8

Заключение. При резком понижении уровня плазминоген/плазмина и ₂-макроглобулина, более чем на 50% от возрастной нормы, резком увеличении уровня ₁-антитрипсина можно говорить о неадекватной реакции естественных ингибиторов на резко активированный процесс протеолиза. Больная длительное время находилась на ИВЛ, осуществлялась прессорная поддержка, коррекция всех параметров гемодинамики, водно-электролитного обмена, гемостаза, КЩР. Неоднократно проводилась санация брюшной полости, длительно использовалась лапаростома. Явления функциональной кишечной непроходимости и ПОН купировались медленно. В данной ситуации у больной отмечается генерализация инфекционного процесса, развитие сепсиса с полиорганной недостаточностью. У данной категории больных даже при адекватной терапии высокий процент летальных исходов.

Предложенный способ используется в МДКБ №7 г.Новокузнецка. За период 2001-2002 гг исследовано более 30 больных с различной степенью тяжести состояния и различной локализацией патологического очага, находящихся на лечении в отделении реанимации МДКБ №7.

Пример 4.

Больная Т. 13 лет (история болезни №6942). Поступила в отделение реанимации с диагнозом острый пиелонефрит. Состояние при поступлении средней степени тяжести за счет эндотоксикоза легкой степени: ЧСС 110-112 в мин, одышка до 26 в мин, температура тела 38,2°С. Лабораторно: лейкоцитоз 9,7 с п/я сдвигом в формуле крови до 11%, ЛИИ – 3,58. РОН – 15,06. Уровень острофазных белков измерялся в динамике. В динамике показатели следующие:

Сутки/параметры	Степень эндотоксикоза	Плазминоген/плазмин	2-макроглобулин	1-антитрипсин
1	Легк. ст. тяж.	102,0	3,00	2,64
3	Легк. ст. тяж.	111,0	2,87	2,72
5	Легк. ст. тяж.	103,6	2,96	2,88
10	0	97,2	4,0	2,2
При выписке	0	95,6	4,28	1,8

Заключение. При незначительном повышении в дебюте заболевания уровня плазминоген/плазмина и снижении ₂-макроглобулина и незначительном увеличении ₁-антитрипсина в сыворотке крови по сравнению с возрастной нормой диагностируется эндотоксикоз легкой степени тяжести. Данная ситуация расценивается нами как развитие системного воспалительного ответа на наличие серозного воспаления. Больной проводилась стандартная терапия, направленная на коррекцию водно-электролитного обмена, антибактериальная терапия 2 препаратами. Нормализация параметров к 5 суткам. Больная выписана с выздоровлением.

Пример 5.

Больной 3. 13 лет (история болезни №6197). Поступил в отделение реанимации с диагнозом острый гематогенный остеомиелит большеберцовой кости. Флегмона нижней трети голени. Состояние при поступлении тяжелое. Эндотоксикоз средней степени тяжести: тахикардия 112-126, одышка до 30 в мин, Т 38,9-39°С, умеренный цианоз, жесткое дыхание, лабораторно: лейкоцитоз 18 с п/я сдвигом 16%, ЛИИ 4,27, РОН – 44,72, R-картина шокового легкого 2 ст. После проведения предоперационной подготовки больной оперирован. Течение послеоперационного периода тяжелое, признаки полиорганной недостаточности. Больному неоднократно проводилась санация патологического очага. Концентрация белков острой фазы следующая:

Сутки/параметры	Степень эндоксикоза	Плазминоген/плазмин	2-макроглобулин	1-антитрипсин
1	Ср. ст. тяж.	160,0	2,36	4,0
3	Ср. ст. тяж.	149,0	2,54	3,8
5	Ср. ст. тяж.	146,5	2,39	3,54
10	Легк. ст. тяж.	112,2	3,0	3,02
При выписке	0	94,7	4,4	1,7

Заключение. При увеличении уровня плазминоген/плазмина и уровня ₁-антитрипсина и понижении ₂-макроглобулина от возрастной нормы в сочетании с признаками эндотоксикоза средней степени тяжести диагностировали развитие сепсиса с признаками полиорганной дисфункции. Больному проводилась коррекция водно-электролитного состояния, антибактериальная терапия 3 препаратами, неоднократно проведена ревизия патологического процесса. Больной угрожаем в плане развития септических осложнений. Отмечалось затяжное течение заболевания.

Предложенный способ используется в МДКБ №7. г.Новокузнецка.

За период 2001-2002 гг исследовано более 30 больных с различной степенью тяжести состояния и различной локализацией патологического очага, находящихся на лечении в отделении реанимации МДКБ №7.

Формула изобретения

Способ диагностики септического процесса и прогнозирования развития септических осложнений у детей, включающий определение в крови белков, отличающийся тем, что определяют содержание плазминоген/плазмина, ₂-макроглобулина, ₁-антитрипсина, в 1, 3, 5, 10 сутки и при уровне плазминоген/плазмина 66-74 мкмоль/л либо 100-120 мкмоль/л, уровне ₂-макроглобулина 2,7-3,0 мкмоль/л, уровне ₁-антитрипсина 2,38-3,2 мкмоль/л диагностируют системный воспалительный ответ на наличие гнойной инфекции, эндотоксикоз легкой степени тяжести и прогнозируют благоприятный исход заболевания, при уровне плазминоген/плазмина 50-65 мкмоль/л либо 125-160 мкмоль/л, уровне ₂-макроглобулина 2,3-2,6 мкмоль/л, уровне ₁-антитрипсина 3,3-4,0 мкмоль/л диагностируют развитие сепсиса с дисфункцией органов и систем, эндотоксикоз средней степени тяжести и прогнозируют наличие септических осложнений и затяжное течение заболевания, при уровне плазминоген/плазмина 39-45 мкмоль/л, уровне ₂-макроглобулина 1,58-2,08 мкмоль/л, уровне ₁-антитрипсина 5,0-6,2 мкмоль/л диагностируют тяжелый сепсис, септический шок, эндотоксикоз тяжелой степени и прогнозируют неблагоприятный исход заболевания.

MM4A Досрочное прекращение действия патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе

Дата прекращения действия патента: 28.01.2006

Извещение опубликовано: 27.01.2007 БИ: 03/2007