Патент на изобретение №2248353
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МОРФОЛИНИЙ 3-МЕТИЛ- 1,2,4-ТРИАЗОЛИЛ-5-ТИОАЦЕТАТА
(57) Реферат:
Изобретение относится к технологии производства гетероциклических соединений, в частности к технологии производства морфолиний 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоацетата, известного как субстанция фармацевтического назначения “тиотриазолин”. Описывается способ получения морфолиний 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоацетата, включающий реакцию 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоуксусной кислоты с морфолином в жидкой среде, при этом в качестве жидкой среды используют метилена хлорид. Технический результат – заявленный способ значительно повышает процент выхода целевого продукта, его качество и уменьшает производственные затраты. 3 з.п. ф-лы, 1 табл.
Изобретение относится к технологии производства гетероциклических соединений, в частности к технологии производства морфолиний 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоацетата, известного как субстанция фармацевтического назначения – “тиотриазолин”, зарегистрированная МОЗ Украины 31 мая 1994 г., свидетельство № 94/85/1. Известен способ получения гетероциклического соединения – морфолиний 3-метил-1,2,4-триазолил-5- Недостатками известного способа являются повышенная трудоемкость производства и низкий процент выхода целевого продукта. Известен способ получения морфолиний 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоацетата по патенту Украины № 1988, C 07 D 413/12 в соответствии с технологическим регламентом ТР-64-00205096-011-99 (государственное предприятие “Завод химических реактивов” НТК “Институт монокристаллов” г.Харьков и НПО “Фарматрон” г.Запорожье). В соответствии с указанным регламентом 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоуксусную кислоту загружают в реактор, заливают спиртом {гомогенная среда), перемешивают массу, нагревают до 60°С, добавляют морфолин, доводят до кипения и выдерживают при температуре кипения 1 час, затем массу охлаждают до прекращения кипения, добавляют активированный уголь, кипятят 15-20 минут, горячий раствор фильтруют, охлаждают, образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают и сушат, получая технологический тиотриазолин (морфолиний 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоацетат). Из технического тиотриазолина затем посредством перекристаллизации из спирта получают тиотриазолин (морфолиний 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоацетат) фармакопейного качества. По идентичности получаемого целевого продукта этот способ принимаем за прототип. Недостатками прототипа являются: низкий процент выхода целевого продукта и повышенные производственные затраты на его получение в две стадии с применением спирта. В основу изобретения поставлена задача разработать способ получения целевого продукта фармакопейного качества при повышенном проценте его выхода, качества и сниженных затратах на производство. Решение поставленной задачи обеспечивает способ получения морфолиний-3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоацетата, включающий реакцию 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоуксусной кислоты с морфолином в жидкой среде, фильтрование, промывку и сушку образовавшегося осадка, за счет того, что в качестве жидкой среды используют метилена хлорид, при этом в метилен хлорид вносят морфолин, перемешивают и в полученную смесь добавляют 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоуксусную кислоту, перемешивая до окончания реакции, затем образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают метилена хлоридом и сушат. Для обеспечения фармакопейного качества целевого продукта в реакции используют 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоуксусную кислоту и морфолин в соотношении 1:(0,9-1,1) молей. Технико-экономический эффект при использовании предлагаемого способа: – значительное повышение процента выхода целевого продукта (тиотриазолина) за счет исключения его потерь в растворе уходящей в отход жидкой среды и качества продукта, соответствующего фармакопейной статье; – уменьшение производственных затрат за счет замены спирта метиленом хлоридом, более дешевым, чем спирт, а также за счет исключения технологических операций по получению технологического тиотриазолина: очистки осадка с использованием активированного угля, использования энергии для нагрева реактивной среды в процессе ее реакции и повторной переработки технологического тиотриазолина в тиотриазолин фармакопейного качества. Сущность изобретения поясняется нижеприведенным описанием предлагаемого способа, химико-технологической схемой, примерами и таблицей результатов по проведению опытов при определении оптимальных соотношений реагентов, участвующих в реакции при получении 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоацетата предлагаемым способом. Весь процесс осуществляется по схеме 1. Схема 1 В соответствии с предлагаемым способом морфолин смешивают с метиленхлоридом, затем в полученную смесь вносят 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоуксусную кислоту, где она нерастворима. Под действием морфолина, смешавшегося с метиленхлоридом (гетерогенной средой), происходит трансформация осадка 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоуксусной кислоты с образованием морфолиний 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоацетата (целевой продукт), который также нерастворим в метиленхлориде, а избыток морфолина остается в растворе и легко с ним удаляется. С момента внесения в смесь морфолина с метиленхлоридом, 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоуксусной кислоты, смесь тщательно перемешивают до полного окончания реакции, затем образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают метиленхлоридом, сушат и расфасовывают. Влияние количественного соотношения участвующих в реакции реагентов на процент выхода и качество целевого продукта отражены в нижеприведенных примерах опытов и таблице 1. Пример 1 34,6 г (0,2 моля) 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоуксусной кислоты смешивают с 20 мл метилена хлорида, содержащего 15,7 г (0,18 моля) морфолина, тщательно перемешивают в течение 15 минут, образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают на фильтре 10 мл метилена хлорида, сушат на воздухе. Вещество содержит примесь непрореагировавшей 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоуксусной кислоты. Содержание примеси определяют методом тонкослойной хроматографии согласно ВФС 42У-38-94. После перекристаллизации из этанола выход чистого продукта составляет 40,56 г (78%). Пример 2 34,6 г (0,2 моля) 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоуксусной кислоты смешивают с 20 мл метилена хлорида, содержащего 17,4 г (0,2 моля) морфолина, тщательно перемешивают в течение 15 минут, образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают на фильтре 10 мл метилена хлорида, сушат на воздухе. Выход целевого продукта 49,4 г (95%). Вещество соответствует фармакопейному качеству. Пример 3 34,6 г (0,2 моля) 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоуксусной кислоты смешивают с 20 мл метилена хлорида, содержащего 19,2 г (0,22 моля) морфолина, тщательно перемешивают в течение 15 минут, образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают на фильтре 10 мл метилена хлорида, сушат на воздухе. Выход целевого продукта 49,9 г (96%). Вещество содержит примесь морфолина, определяемую методом тонкослойной хроматографии.
Как видно из таблицы 1 и описаний примеров, соотношение в молях участвующих в реакции реагентов 1:1 по второму примеру является оптимальным по выходу и качеству целевого продукта. При уменьшении количества морфолина (пример 1) целевой продукт содержит примесь непрореагировавшей 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоуксусной кислоты. При увеличенном количестве морфолина (пример 3) выход целевого продукта 96%, но он содержит примесь морфолина. По второму примеру выход целевого продукта 95%, он не имеет примесей и соответствует фармакопейному качеству, следовательно, этот вариант является оптимальным по выходу и качеству целевого продукта. Пример 4 Для получения 10 кг морфолиний 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоацетата фармакопейного качества при использовании предлагаемого способа в промышленном производстве в реактор заливают 3 кг 480 г морфолина и 3950 мл метиленхлорида, тщательно их перемешивают, в полученный раствор загружают 6 кг 800 г 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоуксусной кислоты, включают мешалку и перемешивают всю смесь 15-20 минут до окончания процесса реакции реагентов. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают 2000 мл метиленхлорида, сушат и полученный морфолиний 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоацетат (тиотриазолин) фармакопейного качества расфасовывают в герметичные упаковки.
Формула изобретения
1. Способ получения морфолиний 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоацетата, включающий реакцию 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоуксусной кислоты с морфолином в жидкой среде, отличающийся тем, что в качестве жидкой среды используют метилена хлорид. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что морфолин вносят в метилена хлорид, перемешивают и в полученную смесь добавляют и перемешивают 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоуксусную кислоту. 3. Способ по пп.1-2, отличающийся тем, что перемешивание смеси проводят до окончания реакции, после чего образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают метилена хлоридом и сушат. 4. Способ по пп.1-3, отличающийся тем, что в реакции используют 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоуксусной кислоты и морфолина в соотношении 1: (0,9-1,1) молей.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
-тиомасляной кислоты по патенту Украины № 2436, C 07 D 249/12, по которому 3-метил-1,2,4-триазолил-5-