Патент на изобретение №2248206

Published by on

РОССИЙСКАЯ ФЕДЕРАЦИЯ

ФЕДЕРАЛЬНАЯ СЛУЖБА
ПО ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ,
ПАТЕНТАМ И ТОВАРНЫМ ЗНАКАМ

(19)

(11)

2248206

(13)

(51) МПК ⁷
_{A61K31/4245, A61P9/04}

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ

Статус: по данным на 27.01.2011 – действует

(21), (22) Заявка: 2003119177/15, 30.06.2003

(24) Дата начала отсчета срока действия патента:

30.06.2003

(45) Опубликовано: 20.03.2005

(56) Список документов, цитированных в отчете о
поиске:
Ф.К.Рахмантуллов и др. “Первые результаты клинического изучения таблетированной формы пооксодолола при наджелудочковых нарушениях ритма сердца” Тезисы докладов V Всероссийского съезда кардиологов, 1966, с.143. RU 2001109434 A1, 20.02.2002. RU 2165256 С2, 20.04.2001.

Адрес для переписки:

119992, ГСП-2, Москва, ул. Зубовская, 7, ФГУП ЦХЛС-ВНИХФИ, генеральному директору Р.Г. Глушкову

(72) Автор(ы):

Глушков Р.Г. (RU),
Южаков С.Д. (RU),
Медведев О.С. (RU),
Мареев В.Ю. (RU),
Нарусов О.Ю. (RU),
Ольбинская Л.И. (RU),
Сизова Ж.М. (RU),
Арутюнов Г.П. (RU),
Рылова А.К. (RU)

(73) Патентообладатель(и):

Федеральное государственное унитарное предприятие “Центр по химии лекарственных средств” (ФГУП ЦХЛС-ВНИХФИ) (RU),
Государственное учреждение “Российский кардиологический научно-производственный комплекс Министерства здравоохранения Российской Федерации” (ГУ РКНПК МЗ РФ) (RU)

(54) ЛЕКАРСТВЕННЫЙ ПРЕПАРАТ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

(57) Реферат:

Изобретение относится к медицине, в частности к кардиологии, и касается лекарственного препарата для лечения хронической сердечной недостаточности, представляющего собой гидрохлорид 3-метил-5-/2-(3-трет.бутиламино-2-оксипропокси)- феноксиметил/-1,2,4-оксадиазола. Препарат обеспечивает расширение арсенала лекарственных средств для лечения хронической сердечной недостаточности. 5 табл.

Изобретение относится к области медицины и касается применения гидрохлорида 3-метил-5-/2-(3-трет.бутиламино-2-оксипропокси)феноксиметил/ 1,2,4-оксадиазола формулы I в качестве лекарственного средства при хронической сердечной недостаточности.

Ранее соединение I известно как биологически активное соединение, обладающее – и -адреноблокирующими свойствами (1), а также как лекарственное средство, оказывающее антигипертензивное, антиаритмическое, коронарорасширяющее, антиишемическое и антиглаукоматозное действие (2). Препарат на основе соединения I применяется в медицинской практике под названием проксодолол (3).

Наиболее близким фармакологическим аналогом заявляемого соединения по наличию – и -адреноблокирующего действия является лабеталол, который нашел применение в качестве антигипертензивного средства (4), но не при застойной сердечной недостаточности (5), а также карведилол, используемый в качестве антигипертензивного, антиангинального средства и препарата для лечения застойной сердечной недостаточности (6). Следует однако отметить отсутствие убедительных доказательств способности карведилола (в монотерапии) улучшать выживаемость больных хронической сердечной недостаточностью, обусловленной ишемической болезнью сердца (7).

Кроме того, в нашей стране карведилол используется редко, в первую очередь, из-за высокой стоимости.

Цель изобретения – новое средство, обладающее эффективностью при застойной сердечной недостаточности.

Поставленная цель достигается применением известного соединения гидрохлорида 3-метил-5-/2-(3-трет.бутиламино-2-оксипропокси)феноксиметил/1,2,4-оксадиазола в качестве лекарственного средства, применяемого при застойной сердечной недостаточности.

Изучение фармакологической активности соединения I (проксодолола) проводили в сравнении с его фармакологическим аналогом карведилолом.

У крыс с ишемической моделью хронической сердечной недостаточности в ответ на окклюзию левой нисходящей коронарной артерии внутрибрюшинное введение проксодолола в дозе 2 мг/кг 2 раза в день, начиная с первого дня после коронарной окклюзии и в течение 28 дней, приводило к уменьшению частоты летальных исходов (табл.1), объема и площади некроза миокарда-постинфарктного рубца (табл.2), а также индексов массы (гипертрофии миокарда) правого и левого желудочков (табл.3). Аналогичные результаты получены и при изучении карведилола. При этом не установлено существенных различий в действии проксодолола и карведилола по влиянию на указанные выше параметры.

Таблица 1 Влияние проксодола и кавердилола на смертность крыс с ишемической моделью хронической сердечной недостаточности
Группы	Число прооперированных животных	Число погибших животных
Ложнооперированные животные (без коронарной окклюзии)	13	0
Контроль (с коронарной окклюзией)	24	4
Проксодолол	19	1
Карведилол	14	0

Таблица 2 Влияние проксодопола и карведилола на размер некроза миокарда у крыс с ишемической моделью хронической сердечной недостаточности
Группы	Объем постинфарктого рубца соотношение в % площадей некротизированных сегментов и среза	Площадь постинфарктного рубца (соотношение в % длин наружных поверхностей постинфаркных рубцов и окружностей срезов)
Контроль (n=14)	35,0±3,6	42,6±4,9
Проксодолол (n=13)	16,3±1,5*	19,6±2,1*
Карведилол (n=10)	16,6±3,7*	23,1±4,5*
*Р<0,001 по сравнению с контролем

Таблица 3 Влияние проксодолола и кавердилола на гипертрофию миокарда у крыс с ишемической моделью хронической сердечной недостаточности
Группы	Индекс массы левого желудочка (соотношение в % массы желудочка и тела животного)	Индекс массы правого желудочка (соотношение в % массы желудочка и тела животного)
Ложнооперированные животные (n=11)	2,082±0,068	0,6±0,734
Контроль (n=11)	2,424±0,056¹	0,926±0,085¹
Проксодолол (n=13)	2,204±0,07*	0,715±0,082*
Карведилол (n=10)	2.281±0,096*	0,655±0,059*
¹Р<0,001 по сравнению с ложнооперированными животными *Р<0,001 по сравнению с контролем

Данные о эффективности проксодолола на экспериментальной модели сердечной недостаточности явились основанием для проведения его клинического изучения у больных с хронической сердечной недостаточностью.

Клиническое рандомизированное, слепое, плацебо-контролируемое изучение проксодолола (в виде таблеток по 10 мг) проведено на 90 больных с хронической сердечной недостаточностью II-III функционального класса и фракцией выброса левого желудочка менее 40%.Больные в течение 1 нед после поступления были распределены в две группы наблюдения на основе рандомизации. Пациенты первой группы получали проксодолол, больные второй группы-плацебо. Средняя суточная доза препарата составляла 49,8±18,8 мг. Больные получали сопутствующую терапию, за исключение бета-адреноблокаторов и антагонистов ионов кальция, которые отменяли минимум за 1 нед. до включения больных в исследование. Длительность наблюдения составляла 12 нед.

Установлено, что лечение проксодололом приводило к улучшению клинического состояния больных, что выражалось в уменьшении функционального класса хронической сердечной недостаточности, увеличении дистанции, проходимой больными, а также улучшении качества жизни (уменьшении среднего балла” Миннесотского опросника качества жизни”)(Табл.4). Кроме того, под влиянием проксодолола отмечали достоверное увеличение фракции выброса левого желудочка, а также снижение системного артериального давления и тенденцию к снижению частоты сердечных сокращений (табл.4). В группе больных, получавших плацебо, указанные выше параметры существенно не изменялись, за исключением снижения диастолического артериального давления в конце исследования (табл.5).

За весь период наблюдения в обеих группах не было выявлено каких-либо изменений при мониторировании биохимических параметров крови, общего анализа мочи и крови. Среди побочных эффектов проксодолола отмечали брадикардию (5 больных), артериальную гипотензию (2 больных), возникновение выраженной слабости (4 больных) и сильной головной боли (1 больной).

Таблица 4 Влияние проксодолола на основные параметры у больных с хронической сердечной недостаточностью
Параметр	Исходный уровень(n=45)	Через 4 нед после начала лечения (n=43)	Через 12 нед после начала лечения (n=43)
Функциональный класс	2,38±0,5		2,05±0,4
6-минутный тест ходьбы, м	315,2±61,4	343,3±69,4	358±73*
Конечно-диастолический объем левого желудочка, мл	197,4±45,3		192±50,9
Конечно-систолический объем левого желудочка, мл	132,3±62,2		121,6±58,6
Фракция выброса левого желудочка, %	32,8±4,3		37,12±5,4*
Качество жизни, баллы	41,3±18,9	35,93±21*	32,9±21,8*
Частота сердечных сокращений, уд/мин	77,5±12,7	72,3±13,6	70,2±12,8
Системное артериальное давление(мм рт.ст): систолическое диастолическое	131,5±13,5 83,2±8,0	123,5±14,6* 76,5±10,2*	122,4±17,1* 75,4±9*
*Р<0,05 по сравнению с исходным уровнем

Таблица 5 Влияние плацебо на ocновные параметры у больных с хронической сердечной недостаточностью
Параметр	Исходный уровень (n=45)	Через 4 нед после начала лечения (n=42)	Через 12 нед после начала лечения (n=40)
Функциональный класс	2,26±0,4		2,22±0,36
6-минутный тест ходьбы, м	323,8±48,6	326,1±63,7	322,6±57
Конечно-диастолический объем левого желудочка, мл	201,7±89,8		192,6±73,6
Конечно-систолический объем левого желудочка, мл	139,4±81		127,5±75,9
Фракция выброса левого желудочка, %	33,1±7,9		34,9±7,4
Качество жизни, баллы	32,2±17,6	37,2±27,6	27,8±21,7
Частота сердечных сокращений, уд/мин	75,8±12,5	74,7±10,9	72,1±11,2
Системное артериальное давление (мм рт.ст.): систолическое диастолическое	133,6±16,7 83,5±10,6	131,6±12,0 82,5±8,1	132,1±9,2 79,3±6,3*
*Р<0,05 по сравнению с исходным уровнем

Таким образом, заявляемый препарат у больных с легкой и умеренной хронической сердечной недостаточностью вызывает снижение функционального класса сердечной недостаточности, увеличение фракции выброса левого желудочка и переносимости нагрузки, а также улучшение качества жизни при хорошей переносимости. Впервые препарат с указанными свойствами выявлен в ряду производных 5-феноксиметилоксадиазола.

Создание предлагаемого препарата позволяет расширить арсенал эффективных и безопасных отечественных средств для лечения хронической сердечной недостаточности.

Литература

1. Патент РФ N 1132505, класс С 07 D 271/06, А 61 К 31/41, опубликован 1994 г.

2. Патент РФ N 1827067, класс А 61 К 31/41, опубликован 1994 г.

3. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Москва, “Новая Волна”, 2000, т.1, с.262.

4. Levy G.P, Richards D.A. – Labetalol-Pharmacology of Antihypertensive Drugs., 325-347, Raven Press, New York, 1980.

5. Drug information for the Health Care Professional, 605, Micromedex, 20-th edition, 2000.

6. Энциклопедия лекарств, 2002, 9-е издание, с.405.

7. Преображенский Д.В,. Б.А.Сидоренко – Успехи и неудачи в разработке новых подходов к медикаментозной терапии хронической сердечной недостаточности. Кардиология, 2001, N 5, с.65-73.

Формула изобретения

Лекарственный препарат для лечения хронической сердечной недостаточности, представляющий собой гидрохлорид 3-метил-5-/2-(3-трет.бутиламино-2-окси-пропокси)феноксиметил/-1,2,4-оксадиазола формулы

QB4A Регистрация лицензионного договора на использование изобретения

Лицензиар(ы): Государственное учреждение “Российский кардиологический научно-производственный комплекс Министерства здравоохранения Российской Федерации”(ГУ РКНПК МЗ РФ), Федеральное государственное унитарное предприятие “Центр по химии лекарственных средств”

ИЛ

Лицензиат(ы): ОАО “Щелковский витаминный завод”

Договор № РД0001938 зарегистрирован 05.09.2005

Извещение опубликовано: 20.11.2005 БИ: 32/2005

* ИЛ – исключительная лицензия НИЛ – неисключительная лицензия

PC4A – Регистрация договора об уступке патента Российской Федерации на изобретение

(73) Патентообладатель(и):

Федеральное государственное унитарное предприятие “Центр по химии лекарственных средств” (ФГУП “ЦХЛС-ВНИХФИ”)

(73) Патентообладатель:

Открытое акционерное общество “Центр по химии лекарственных средств” (ОАО “ЦХЛС-ВНИХФИ”)

(73) Патентообладатель:

Государственное учреждение “Российский кардиологический научно-производственный комплекс Министерства здравоохранения Российской Федерации”

Дата и номер государственной регистрации перехода исключительного права: 17.11.2008 № РД0043427

Извещение опубликовано: 27.12.2008 БИ: 36/2008

PC4A – Регистрация договора об уступке патента Российской Федерации на изобретение

(73) Патентообладатель(и):

Открытое акционерное общество “Центр по химии лекарственных средств”,
Московский научно-исследовательский институт глазных болезней им. Гельмгольца,
Федеральное государственное учреждение “Российский кардиологический научно-производственный комплекс”

(73) Патентообладатель:

Общество с ограниченной ответственностью “Центр по химии лекарственных средств”

(73) Патентообладатель:

Федеральное государственное учреждение “Российский кардиологический научно-производственный комплекс”

Дата и номер государственной регистрации перехода исключительного права: 16.09.2010 № РД0069889

Извещение опубликовано: 27.10.2010 БИ: 30/2010