Патент на изобретение №2152950

(54) СПОСОБЫ ИЗВЛЕЧЕНИЯ ОТРАБОТАННЫХ МЕТАНСУЛЬФОНОВОЙ И ФОСФОРИСТОЙ КИСЛОТ И ИХ СУХАЯ СМЕСЬ

(57) Реферат:

Изобретение относится к способу извлечения отработанных метансульфоной кислоты (МСК) и фосфористой кислоты (Н₃РО₃) при процессе бифосфонирования для повторного использования в процессе. Процесс регенерации включает обработку отбрасываемого потока неочищенной маточной жидкости НСl для удаления ионов натрия в виде хлорида натрия, регенерацию HCl-H₂O путем атмосферной дистилляции, отделение и дегидратацию смеси метансульфоновой кислоты и фосфористой кислоты путем вакуумной дистилляции с целью рециклизации. По существу сухие метансульфоновая кислота и фосфористая кислота и предыдущая НСl могут быть снова направлены на повторное использование при получении бифосфоновых кислот. Способ характеризуется простотой и высокой степенью извлечения отработанных кислот. 3 с. и 11 з.п.ф-лы, 6 ил., 1 табл.

Предпосылки создания изобретения
Область изобретения
Изобретение относится к способу извлечения и рециркуляции отработанной метансульфоновой кислоты (МСК) и фосфористой кислоты (H₃PO₃) при процессе бифосфонирования путем отделения и дегидратации смеси метансульфоновой кислоты и фосфористой кислоты путем последовательной дистилляции, для повторного использования в процессе.

Описание уровня техники.

Алендронат натрия, тригидрат мононатриевой соли 4-амино-1- гидроксибутилиден-1-бифосфоновой кислоты, является многообещающим новым средством для борьбы с ресорбцией костей при заболевании костей, включая остеопороз, особенно у женщин в постменопаузе. Это соединение, его применение и способ получения описаны в патентах США 4922007 и 5019651, на оба имеет права Merck & Co. Inc.

При крупномасштабных процессах, которые описаны в вышеуказанных патентах, для производства алендроната натрия генерируются большие объемы материалов, содержащих высокие концентрации растворимых фосфорсодержащих веществ (PO_x), включая натриевые соли фосфатов, фосфитов, пирофосфатов и метансульфоновой кислоты/фосфористой кислоты.

В основном установки для технологического процесса обработки отработанной воды (ПООВ) позволяют перерабатывать в расчете в целом на сутки примерно 1-10 ppm (мг/л) фосфора на литр и 50-500 ppm (мг/л) МСК.

Однако при процессе получения алендроната могут генерироваться такие большие количества, как 500 мг фосфора и свыше 1000 мг МСК на литр отходов в день, что значительно превосходит допустимые пределы для многих географических областей для переработки отработанной воды и спуска сточной воды.

Общие методы решения этой проблемы включали промышленное сжигание (озоление), хранение и сброс отработанных водных материалов в течение продолжительных периодов времени при допустимых диктуемых с точки зрения окружающей среды лимитов для PO_x и МСК.

Однако процесс сжигания страдает от высокой стоимости из-за объема отходов, низкого значения БТЕ для растворов солей и их потенциала в отношении выделения кислот, что приводит к кислотным дождям. Удаление путем обработки отработанной воды, ООВ, страдает тем, что требует больших устойчивых к коррозии резервуаров для хранения, используемых в течение продолжительных периодов времени и высоких затрат на рабочую силу из-за высокой степени контроля рабочих параметров процесса OOB.

Другие методы включают биоразложение метансульфоновой кислоты (МСК) с использованием активного ила и окисление фосфористой кислоты (H₃PO₃) до форсфорной кислоты (H₃PO₄) с целью более легкого удаления.

Однако эти методы страдают тем недостатком, что отходы PO_x/МСК можно перерабатывать только небольшими частями в течение данного цикла биоразложения. Кроме того, эффективное биоразложение МСК может потенциально мешать способности ПООВ разрушать другие более легко окисляемые субстраты. Оптимальные условия для биоразложения МСК значительно отличаются от стандартных рабочих условий ПООВ, изменяются в зависимости от места и являются разрушительными для планирования продукции.

Что желательно в этой области техники – это процесс извлечения и рециклизации метансульфоновой кислоты, МСК и фосфористой кислоты H₃PO₃ безопасным для окружающей среды, эффективным и экономически выгодным способом, при котором оказывается минимальное влияние на обычные рабочие параметры при ПООВ.

Краткое описание фигур
На фиг. 1 показан химизм бифосфатного процесса получения алендроната натрия в целом.

На фиг. 2 показана технологическая схема бифосфатного процесса получения алендроната натрия в целом.

На фиг. 3 показана стадия извлечения метансульфоновой кислоты/фосфористой кислоты.

На фиг. 4 показан способ регенерации растворителя в целом, включая стадию извлечения метансульфоновой кислоты/фосфористой кислоты.

На фиг. 5 показана стадия осаждения кальцием/удаления фосфористой кислоты.

Краткое изложение изобретения
Было обнаружено, что отходы метансульфоновой кислоты (МСК) и фосфористой кислоты (H₃PO₃) могут быть эффективно извлечены из бифосфатного процесса получения алендроната натрия путем обработки потока отработанной неочищенной маточной жидкости HCl для удаления иона натрия в виде хлорида натрия, извлечения существенной части HCl-H₂O из потока путем атмосферной дистилляции с последующим завершением удаления HCl-H₂O из полученной в результате сухой смеси метансульфоной кислоты и фосфористой кислоты путем вакуумной дистилляции. Сухую смесь метансульфоновой кислоты и фосфористой кислоты вместе можно повторно вернуть в процесс для повторного использования. Дистиллированные HCl-H₂O могут быть собраны и возвращены на повторный цикл в процессы.

По настоящему изобретению представлен способ, включающий стадии:
(i) контактирования водной среды, например раствора, с pH, примерно равным 4-8, содержащей натриевые соли метансульфоновой кислоты и фосфористой кислоты, с хлористоводородной кислотой, являющейся водной концентрированной HCl или газообразным HCl, для получения концентрации HCl, равной примерно 6N или выше для осаждения хлорида натрия;
(ii) отделения хлорида натрия из водной среды, например, раствора из (i);
(iii) промывания отделенного хлорида натрия насыщенным водным раствором соли натрия, например, раствором хлорида натрия, для удаления остаточной метансульфоновой кислоты и объединения промывного фильтрата с водной средой со стадии (ii);
(iv) удаления хлористоводородной кислоты и воды из полученной объединенной водной среды, например, фильтратов, со стадии (ii) и стадии (iii), путем атмосферной дистилляции;
(v) отделения небольших количеств HCl и H₂O от метансульфоновой кислоты и фосфористой кислоты в полученной среде на стадии (iv) с помощью вакуумной дистилляции с получением сухой смеси метансульфоновой кислоты/фосфористой кислоты.

А также представлен способ, включающий стадии:
а) контактирования водной среды с pH 4-8, содержащей соли, например, натриевые, омега-амино-(C₂-C₆)-алкилиден-1-гидрокси- 1,1-бифосфоновой кислоты, метансульфоновой кислоты, фосфористой кислоты и фосфорной кислоты с хлоридом кальция в количестве 2-10 частей по весу хлорида кальция, взятого в виде безводной соли, на 100 частей по объему среды при примерно комнатной температуре;
b) контактирования указанного раствора со стадии (а) с окисью кальция в количестве, достаточном для повышения pH до 11-12, чтобы вызвать осаждение солей, содержащих кальций/фосфор;
с) контактирования указанной со стадии (b) с кислотой, например, хлористоводородной кислотой, для доведения pH водной части смеси до примерно 6-8 для дальнейшего осаждения указанных содержащих кальций/фосфор солей;
d) отделения указанной осажденной смеси содержащих кальций/фосфор солей от водной среды со стадии (с);
е) контактирования указанной водной среды со стадии (d), содержащей натриевые соли метансульфоновой кислоты и фосфористой кислоты с хлористоводородной кислотой для получения концентрации HCl, равной примерно 6N или выше, чтобы осадить хлорид натрия;
f) отделения хлорида натрия от среды со стадии (е);
g) промывания отделенного NaCl насыщенным водным раствором соли натрия для удаления остаточной метансульфоновой кислоты;
h) удаления существенной части хлористоводородной кислоты и воды из полученной среды со стадии (g) путем атмосферной дистилляции;
i) отделения метансульфоновой кислоты и фосфористой кислоты от полученной среды со стадии (h) путем вакуумной дистилляции с получением по существу сухой безводной смеси метансульфоновой кислоты/фосфористой кислоты.

Краткое описание изобретения и предпочтительные варианты осуществления
Весь химизм процесса получения алендроната натрия, который показан на фиг. 1, включает три стадии: реакцию бифосфонирования, водное гашение с контролируемым pH и стадию гидролиза/кристаллизации неочищенного продукта. Процесс может проводиться в виде периодического или непрерывного процесса с использованием стандартной аппаратуры.

При реакции бифосфонирования (см. USP 4922007) гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) реагирует с треххлористым фосфором (PCl₃) и фосфористой кислотой (H₃PO₃) в метансульфоновой кислоте (МСК) в качестве растворителя при температуре кипения с обратным холодильником, т.е. 80-100^oC в течение примерно 0,5 – 3 часов. Реакция может обычно проводиться при атмосферном давлении. Как видно на фиг. 1, исходным продуктом в реакции являются пирофосфат (ПФ) и многомерные предшественники алендроната (не показаны).

Реакционную смесь затем гасят в воду при контроле pH с использованием водной каустической соды при поддержании pH, равным 4-7. Затем pH доводят до 4-5, например 4,3-4,7, и затем нагревают под давлением, например 1-10 атмосфер, подходящий интервал составляет 1-4 атмосфер, при температуре, равной примерно 100-150^oC, подходящий интервал составляет 135-145^oC, в течение примерно 2-30 часов, подходящий интервал составляет 20-24 часов, чтобы в основном превратить пирофосфат и многомерные предшественники в алендронат натрия. Небольшая остаточная фракция, которая не превращается в алендронат натрия, названа “побочными продуктами алендроната”.

Кристаллизация неочищенного продукта осуществляется путем охлаждения гидролизной смеси до примерно 0-60^oC, например примерно 50^oC, и доведения pH до примерно 4-5, подходящий интервал составляет 4,2-4,7, путем добавления водного раствора каустической соды или хлористоводородной кислоты с получением кристаллического алендроната натрия (тригидрата), который отфильтровывают, собирают, очищают и обрабатывают.

Полная технологическая схема процесса получения алендроната натрия показана на фиг. 2.

Как видно, сырье ГАМК получают из смеси ГАМК, МСК и H₃PO₃ затем подают в сосуд для реакции бифосфонирования вместе с PCl₃ с образованием пирофосфата (ПФ).

После стадии бифосфонирования реакционная смесь реагирует с водным раствором каустической соды на стадии гашения в условиях контролируемого pH, равного 4-7, с образованием пирофосфата натрия (другие пирофосфаты не показаны) и затем ее нагревают при повышенных давлении и температуре на последующей стадии гидролиза с образованием алендроната натрия.

Гидролизную смесь охлаждают, pH доводят до 4-5 и алендронат мононатрий тригидрату дают выпасть в осадок в виде неочищенной кристаллизационной массы.

Неочищенный закристаллизованный алендронат натрия отфильтровывают, отделяют от неочищенной маточной жидкости, промывают минимальным объемом холодной деминерализованной (ДМ) воды и затем подвергают стадии чистой кристаллизации из деминерализованной (ДМ) воды.

Чистый закристаллизованный алендронат натрия, который имеет фармацевтически приемлемое качество, собирают и размалывают с получением чистого, сыпучего, измельченного алендроната натрия, который может быть дополнительно обработан для получения фармацевтической дозированной формы.

Газообразные побочные продукты от реакции бифосфонирования, состоящие в основном из HCl, PCl₃, и пары из сосудов, использованных при гашении, гидролизе и стадий получения неочищенного продукта, содержащие следовые количества диметилдисульфида (ДМДС), проходят через газоочиститель, содержащий воду, каустическую соду и гипохлорит натрия с получением потока отработанной воды процесса, содержащей преимущественно смесь Na₂HPO₃, Na₂HPO₄, NaPO₃, Na₃PO₄ и хлорида натрия, который может быть сброшен путем спуска в контролируемых условиях. Неочищенные маточные жидкости (ML_s) можно пропускать над слоем активированного угля для удаления диметилдисульфида, ДМДС и собирать в резервуар для регенерации МСК/H₃PO₃. Перед процессом регенерации МСК/H₃PO₃ PO_x(PO₄, а также PO₃) и алендронат могут частично или полностью удаляться с помощью стадии осаждения CaCl₂/CaO, описанной ниже.

Новый аспект этого изобретения включает новый путь обработки/рециклизации/удаления отходов/избытка метансульфоновой кислоты/фосфористой кислоты, продуцируемых и обнаруженных главным образом в неочищенных маточных жидкостях.

Сначала избыток P (в виде PO₄ и PO₃) и остаточный алендронат натрия в основном удаляют из неочищенной маточной жидкости с применением стадии осаждения CaCl₂/CaO, как описано в примере 1. Затем натрий в виде хлорида натрия удаляют из неочищенной маточной жидкости путем добавления концентрированной HCl или безводного HCl до тех пор, пока в смеси не будет по крайней мере 6N HCl или более. Применимый интервал составляет от 6N до 10N HCl, а особенно подходящая концентрация равна 8N HCl. Растворимость NaCl в кислой среде в присутствии HCl низка. Поскольку на стадии гашения алендроната все виды кислот нейтрализуются NaOH в процессе стадии гашения и доведения pH перед гидролизом и стадией получения неочищенного продукта, это дает механизм, посредством которого натрий может быть селективно удален из других анионов путем добавления высоких концентраций HCl. При концентрациях HCl выше 6N растворимость NaCl составляет < 5 г/л, что дает в результате более чем 90-95%, удаление NaCl. При этом остаются протонные формы других анионов, которые не удаляются на стадии осаждения кальцием. На данном этапе водный фильтрат состоит из < 5 г/л NaCl плюс вся МСК, H₃PO₃, в правильной пропорции, загрязняющие примеси и HCl в высокой концентрации. Следующие стадии включают удаление остаточного HCl и воды и вакуумную дистилляцию с получением сухого, т.е. по существу безводных МСК/H₃PO₃, для повторного использования на стадии реакции бифосфонирования. Последующая регенерация HCl и повторный цикл улучшают экономику процесса.

Удаление HCl выполняется с помощью атмосферной дистилляции с последующим промыванием остатка водой. Существует высококипящий азеотроп для HCl и воды при температуре 108-110^oC при атмосферном давлении. В основном примерно 80-90% присутствующих HCl и H₂O может быть удалено при помощи стадии атмосферной дистилляции, оставляя 10-20% HCl/H₂O, присутствующих в остатке, содержащем MCК/H₃PO₃, подлежащих удалению во время вакуумной дистилляции. Поэтому, чтобы достичь полного удаления HCl из осадка МСК/H₃PO₃, должны применяться промывания водой, или окончательное удаление HCl должно производиться во время последующей стадии вакуумной дегидратации.

И наконец, осуществляют дегидратацию МСК/H₃PO₃ путем вакуумной дистилляции в чашечном или тонкослойном (с падением жидкости или распределением по поверхности) испарителе. Типичный аппарат для проведения этого процесса описан в патентах США 4450047 и 4938846. Из-за термической нестабильности МСК при атмосферной температуре кипения, равной 265^oC, стадия дегидратации должна выполняться под вакуумом. Температура кипения МСК при 10 мм Hg составляет 167^oC. Обычно вакуумная дистилляция проводится при температуре в интервале 80-110^oC при пониженном давлении, равном 3-7 мм Hg. Практическое сочетание условий представляет температура, равная примерно 100^oC, при 15 мм Hg. Желательно пониженное давление, которое практически достижимо и используется, чтобы максимально снизить температуру кипения МСК. Следует избегать более высоких температур, чтобы подавлять нежелательные химические реакции МСК. Технология получения безводного МСК из МСК/водной смеси хорошо разработана и в настоящее время применяется на практике в коммерческом масштабе (см. патенты США 4450047 и 4938846).

Если необходимо, может быть проведена очистка от загрязняющих примесей, состоящая из стадии удаления 0-50%, предпочтительно 20%, регенируемого материала (MCK/H₃PO₃), чтобы исключить чрезмерное образование загрязняющих примесей, например, 2-фосфонопирролидинона.

Полученная в результате смесь МСК/H₃PO₃ содержит примерно 60-90 весовых процентов МСК и 30-40 весовых процентов H₃PO₃, в основном, в весовом отношении МСК/H₃PO₃ 4:1. Смесь, будучи гомогенным раствором, является “по существу сухой” и содержит менее 1 весового процента воды. Добавление PCl₃ в таком количестве, чтобы только прореагировать с остатком присутствующей воды, дает в результате безводные смеси МСК/H₃PO₃ для рециклизации.

Экономика процесса регенерации МСК связана непосредственно с потребностью в HCl как для протонирования всей загрузки натрия, так и насыщения потока процесса до минимума 6N концентрации. После удаления натрия в виде NaCl, весь HCl должен быть удален и, если удаляется, должен нейтрализоваться путем добавления NaOH. Таким образом, в расчете на одну общую загрузку для осуществления стадии удаления натрия было необходимо огромное суммарное количество HCl и NaOH. Принимая во внимание эту стоимость, была разработана технология стадии регенерации для разбавленной HCl. В отношении этого процесса обращено внимание на обычную промышленную практику концентрирования разбавленной HCl. Сначала отгоняется H₂O, обычно в многотарельчатой колонне, до достижения высококипящей при атмосферном давлении азеотропной смеси. Затем к концентрированной HCl добавляется CaCl₂, чтобы разрушить высококипящую азеотропную смесь HCl и воды во время последующей атмосферной дистилляции. Азеотропная смесь полностью устраняется путем добавления > 75 мМ CaCl₂. При осуществлении этого процесса требуется единственная стадия дистилляции на начальной стадии, которая включает применение высокой концентрации CaCl₂. Достигается очень высокое давление паров HCl. Затем уровень частичного возвращения регулируется так, чтобы достичь концентрации ~ 50 вес.% HCl в дистилляте, который затем может быть рециркулирован для использования на стадии осаждения хлорида натрия, где необходима очень концентрированная HCl для достижения концентрации HCl, равной 6N или выше.

Технологическая схема производства, включающая ключевые элементы процесса: 1) удаление Na путем насыщения HCl; 2) извлечение HCl путем чашечной дистилляции; 3) дегидратация МСК/фосфористой кислоты путем выпаривания с падающей пленкой и 4) регенерация/концентрация разбавленной HCl с помощью колоночной дистилляции с CaCl₂, дана на фиг. 4. Процесс может проводиться непрерывным образом, чтобы свести к минимуму поднимаемые объемы на различных стадиях. Этот процесс может проводиться параллельно со стадией реакции бифосфонирования и обеспечивает по существу количественную регенерацию МСК и > 25% повторного использования общего P в виде PO₃. Регенерированные МСК и H₃PO₃ из этого процесса успешно использовали при реакции бифосфонирования. Результаты показывают, что регенерированные МСК и H₃PO₃ могут повторно использоваться без какого-либо отрицательного влияния на выход или качество.

На стадии осаждения кальцием перед регенерацией МСК/H₃PO₃ неочищенные маточные жидкости поступают в резервуар для осаждения для регулирования содержания CaCl₂/извести/pH, как показано на фиг. 5.

Неочищенные маточные жидкости (ML_s) первоначально содержат примерно 5-10% по весу фосфата и фосфита в виде PO_x, 22-25% МСК, 5% NaCl, 1-2% ГАМК, 0-0,05 алендроната натрия и побочных продуктов и 60-65% воды.

Перерабатываемая маточная жидкость после частичного удаления PO_x путем осаждения CaO, но непосредственно перед процессом регенерации МСК/H₃PO₃ данного изобретения, содержит примерно 0-3% по весу фосфата и фосфита в виде PO_x, 12-25% МСК, 4-6% NaCl, 1-2% ГАМК, 0-0,05% алендроната натрия и побочных продуктов и 60-80% воды.

На первоначальном этапе CaCl₂ добавляется в количестве, равном примерно 2-10% вес по объему маточной жидкости, и обычно 2-4 вес/объемн. процентов, взятый как безводный CaCl₂. CaCl₂ обычно используется для удобства в виде гексагидрата, хотя может также использоваться безводная форма, которая дорогостояща. Цель первоначального добавления CaCl₂ в процессе состоит в том, чтобы повысить ионную силу жидкой среды и высолить в дальнейшем образованные кальций/фосфорные соли.

Затем добавляется CaO(известь) в количестве, достаточном, обычно 3 – 7 вес/об% и обычно примерно 5 вес/объемн. процентов, чтобы создать pH, равный примерно 10-12, чтобы облегчить последующее осаждение разных видов PO_x.

Затем смесь нейтрализуют путем добавления, например, хлористоводородной кислоты, чтобы снизить pH до примерно 6-8, например 7. Полученную в результате взвесь перемешивают в течение примерно 2-4 часов, чтобы обеспечить максимально возможное осаждение всех видов PO_x в маточной жидкости.

Устранение добавления CaCl₂ или стадии нейтрализации вообще приводит к сниженной регенерации PO_x. Регенерация PO_x, равная примерно 90-95⁺%, достигается с помощью данного раскрываемого метода изобретения. Однако применение одной стадии с CaO дает примерно 60% регенерацию. Кроме того, использование добавления CaCl₂/CaO без стадии нейтрализации дает в результате примерно 88% регенерацию.

Дополнительное преимущество этой методики удаления PO_x состоит в том, что остаточный алендронат натрия, который является активным лекарственным ингредиентом, а также и побочные продукты алендроната, тоже селективно и количественно удаляются из отфильтрованного осадка P_x, что удовлетворяет требованиям охраны окружающей среды.

После осаждения CaO взвесь фильтруют и промывают водой, причем используется деминерализованная (ДМ) вода. Фильтраты проходят цикл на завод по обработке отработанной воды (300В) или на регенерацию растворителя или, если содержание P_x достаточно низко, на отдельную стадию биоразложения бактериями для обработки МСК перед переходом на 300В.

Может использоваться стадия микробиологического разложения с участием акклиматизируемой культуры ила для биоразложения МСК, при которой на ил подаются повышающиеся концентрации МСК в отработанной воде при поддержании pH, БОП (бактериальной оптической плотности), времени гидравлической обработки сточных вод и плотности ила в пределах оптимизированного процесса.

Осадок P_x на фильтре, который содержит преимущественно CaHPO₃, CaHPO₄ и алендронат кальция, высушивается и используется при захоронении отходов, сжигается или рециркулируется на завод удобрений для экстракции фосфора, который можно использовать.

При средних уровнях производства этот процесс может проводиться в периодическом режиме. Однако процесс снижения PO_x также вполне применим и при непрерывной работе при полномасштабном производстве.

Эффективность удаления PO_x в процессе является функцией используемых реагентов и pH. Альтернативным реагентом, используемым при осаждении PO_x, является Al(OH)₃, но это только добавляет новый катион к уже сложному потоку отходов. К тому же было обнаружено, что Al⁺⁺⁺ менее эффективен, чем Ca⁺⁺ при удалении PO_x из этого потока.

Описанный процесс регенерации PO_x может также использоваться в других процессах бифосфонирования, когда соответствующий исходный материал аминокислот может использоваться для получения следующих омега-амино-(С₂-С₆)алкилиден-1,1-би- фосфоновых кислот: 2-амино-1-гидроксиизобутилиден-1,1-бифосфоновой кислоты, 3-амино-1-гидроксипропилиден-1,1-бифосфоновой кислоты, 5-амино-1-гидроксипентилиден-1,1-бифосфоновой кислоты и 6-амино-1-гидроксигексилиден-1,1-бифосфоновой кислоты. Термин “омега-амино” использован здесь, чтобы показать наличие аминогруппы на концевом углеродном атоме алкилиденовой цепи на другом конце от бифосфонатного углеродного атома.

Следующие примеры являются иллюстрацией исполнения изобретения, как предполагают изобретатели.

Пример 1
Нейтрализация CaCl₂/Cao
К 1 литру неочищенной маточной жидкости (Сrude MLS для получения алендроната натрия (pH ~ 4,5) при комнатной температуре (20-25^oC) добавляют 70 г хлорида кальция (CaCl₂) и перемешивают в течение 15 минут (pH ~ 4, Т= 20-25^oC).

Затем добавляют 50 г извести (CaO) и быстро перемешивают в течение 30 минут (pH 12), pH и температура обычно повышаются до примерно 12 и ~ 45^oC, соответственно.

Затем добавляют концентрированную HCl (36%) для доведения pH смеси до примерно 7. Может потребоваться несколько добавлений HCl для стабилизации pH до 7. Требуется примерно 75 мл 36% HCl. Нейтрализация считается полной, когда pH стабилизируется на примерно 7 в течение по крайней мере 10 минут. Повышение температуры обычно минимально ( 5^oC).

Смесь оставляли перемешиваться в течение 5 минут, затем фильтровали, используя фильтровальную бумагу Whatman # 4, в воронке Бюхнера, используя вакуум. Осадок на фильтре промывают 2-5 объемами ДМ воды для удаления остаточной МСК из отфильтрованного осадка CaHPO_x. Промывные воды объединяли с фильтратом для регенерации МСК. Время фильтрования в целом составляет обычно примерно 1 час.

Фильтрат может обрабатываться с помощью системы с активированным илом, описанной выше. Осадок сохраняется для окончательного устранения.

Эффективность удаления PO_x составляет 96-98%.

Весь процесс удаления PO_x может быть записан как Crude MLS + 70 г/л CaCl₂ (смешивание)+50 г/л извести (смешивание) + доведение pH с использованием HCl до ~ 7 с последующим фильтрованием и промыванием ДМ водой.

Повторение вышеописанного процесса в отсутствие стадий добавления CaCI₂ и нейтрализации дает в результате извлечения PO_x, равное только примерно 60%.

Повторение вышеописанного процесса в отсутствие только конечной стадии нейтрализации pH дает в результате извлечения PO_x, равное примерно 88%.

Afzal, М. and Ahmed. J., “Harned/Akerlof Equations and the solubility of NaCl in HCl-water system”, Pakistan J. Sci. Ind. Res., Vol. 17, No. 6, 1974.

Baker, S. C., Kelly, D.P., and Murrell, J.C., “Microbial Degradation of Methanesulphonic acid: A Missing Link in the Biogeochemical Sulfur Cycle”, Nature. 350:527-8, 1991.

Linke, W.F. “Solubilities of Inorganic and Metal Organic Compounds”, 4^th ed. Vol. 2, American Chemical Society, Washington, D.C., 1965.

Miller, E. , “Vapor-Liquid Equilibria below 0^oC of hydrogen chloride solutions saturated with calcium chloride”, J. Chem. Eng. Data (1990), Vol. 35, N. 4, 436-440.

Potter, R.W. II and Clynne, M.A., J. Chem Eng. Data (1980) Vol. 25,50-51.

Ruth, J. , “Odor Thresholds and Irritation Levels of Several Chemical Substances: A Review”, Am. Ind. Hyg. Assoc. J., 47. 142-150, 1986.

Sako, Т. , Jakuta, Т. , Yoshitoma, H., “Salt effects of vapor-liquid equilibria for volatile strong electrolyte-water systems”, J. Cher Eng. Japan (English), Vol. 17, N. 4, 381-388, 1984.

U.S. Patent N 4938846 to Comstock, et.al. (assigned to ATOCHEM North America, Inc.).

U. S. Patent N 4922007 to Kieczykowski, et.al. (assigned to Merck & Co., Inc.).

U.S. Patent N 4450047 (assigned to Elf-Atochem).

U.S. Patent N 5019651 (assigned to Merck & Co., Inc.).

Venkataramani, E. S. , Vaidya, F., Olsen, W. and Wittmer, S., “Create Drugs, Not Waste – Case Histories of One Company’s Successes”, Chemtech, p. 674, November 1992.

Wierenga, D. E. and Eaton, C. R., “The Drug Development and Approval Process”, page 10 in “New Drug Approvals in 1992” presented by the Pharmaceutical Manufacturers Association, January 1992.

Экcпериментальные данные для МСК РО_x – дезодорированных маточных жидкостей и промывок
Обработка водных потоков из процесса получения алендроната натрия не является тривиальной задачей.

Два водных потока, сброс из скруббера и неочищенные маточные жидкости представляют сточные воды процесса. Сброс из скруббера содержит натриевые соли хлорида и фосфата благодаря окислению некоторых их PO₃ в PO₄ и хлорида. Кроме того, комплексный отработанный поток, состоящий из неочищенных маточных жидкостей и промывок осадка, содержит побочные продукты метансульфонат натрия, фосфит натрия, фосфат натрия и алендронат натрия.

Обработка сточных вод является сложной, поскольку концентрация отдельных соединений очень высокая и их особенное влияние на систему обработки вод представляет собой функцию смеси других продуктов.

Неочищенные маточные жидкости также содержат PO₃, который трудно окисляется в PO₄. Реактор непрерывного действия использует один эквивалент избыточной H₃PO₃, вплоть до одного эквивалента РСl₃ (который превращается в H₃PO₃ в закалочном устройстве или скруббере) и 6 эквивалентов растворителя МСК, которые не расходуются в реакции. При низких объемах производства обработанный углерод, дезодорированные неочищенные маточные жидкости могут быть обработаны при поддержании концентрации МСК при 250 ppm (частей на млн) на выходе.

При более высоких уровнях производства переменными процесса, такими как ГВО, БОП и др.? можно манипулировать.

PO_x действительно является основным ограничивающим фактором при средних и полных уровнях производства. Следовательно, требуется способ удаления избыточного PO_x из сточных вод. Удаление PO_x (и алендроната натрия) из сточных вод осуществляют путем добавления CaCl₂ и затем извести (CaO) для осаждения кальциевых солей PO_x.

При еще более высоких объемах производства удаление PO₃ и МСК может стать ограничением скорости. Способы извлечения и рецикла безводной МСК были исследованы, разработаны и экспериментально подтверждены.

Чтобы сделать возможным извлечение безводной МСК необходимо разрешить ряд отдельных требований (см. ниже таблицу). Сначала удаляют избыточный P (PO₄ и PO₃) и остаточный алендронат натрия, используя осаждение кальция как описано выше. Затем из неочищенных маточных жидкостей удаляют натрий. Водная растворимость NaCl в присутствии HCl низкая. Поскольку все кислотные соединения нейтрализуются NaOH во время стадии гашения и регулирования pH до стадий гидролиза и выделения неочищенного продукта, это обеспечивает механизм, посредством которого натрий может быть селективно удален из других анионов путем добавления высоких концентраций HCl. При концентрациях выше 6N растворимость NaCl составляет < 5 г/л, приводя в результате к более чем 95% удалению Na. Это оставляет протонированные формы других анионов, которые не удаляются на стадии удаления P. В этот момент водный фильтрат состоит из < 5 г/л NaCl плюс вся МСК, некоторых примесей и высоких концентраций HCl. Конечные операции фокусируются на удалении HCl и воды для получения безводной МСК для повторного использования на стадии реакции бисфосфонирования. HCl извлекается также для рецикла.

Удаление HCl осуществляется путем атмосферной дистилляции с последующей промывкой водой. Существует высококипящий азеотроп для HCl и воды при 108^oC при атмосферном давлении и путь для достижения полного удаления HCl включает в себя водные промывки или конечное удаление HCl во время последующей стадии вакуумной дегидратации.

Наконец, дегидратацию МСК осуществляют вакуумной дистилляцией в чашечном или пленочном (с падающей пленкой или распределенной по поверхности) испарителе. Благодаря высокой точке кипения МСК при атмосферных условиях (температура кипения 265^oC) стадию дегидратации осуществляют в вакууме. Температура кипения МСК при 10 мм Hg составляет 167^oC, Cp=0,6 BTU/lb ^oF и H_vap = 294 BTU/1b @ 180^oC.
Процесс извлечения МСК связан непосредственно с потребностью в HCl как для протонирования полной загрузки натрия, так и для насыщения потока вплоть до 6N. После удаления натрия в виде NaCl, весь HCl удаляется и нейтрализуется добавлением NaOH. Принимая во внимание эти затраты, была разработана стадия извлечения разбавленной HCl. Процесс учитывает обычную промышленную практику концентрирования разбавленной HCl. Способ включает в себя добавление CaCl₂ для разрушения высококипящего азеотропа между HCl и водой.

Азеотроп полностью устраняется > 75 мМ CaCl₂. Выполнение этого процесса требует дистилляции в одном резервуаре для начальной стадии, которая включает высокую концентрацию CaCl₂. Достигаются очень высокие давления паров HCl. Затем уровень частичного орошения регулируется для достижения ~50 вес.% HCl в дистилляте.

Таблица
Компоненты безводной МСК/PO₃
Процесс извлечения/рецикла
– удаление избыточного P (осаждение кальцием)
– удаление Na посредством HCl (осаждение NaCl)
– HCl-H₂O удаление дистилляцией (атм)
– дегидратация МСК посредством испарение с падающей пленкой (вакуум) реакция PCl₃ для удаления H₂O
– HCl/H₂O извлечение-рецикл
Дополнительный пример 2
Проводили ряд отдельных экспериментов для обоснования извлечения метансульфоновой кислоты (MSA), фосфата и фосфита с использованием неочищенных алендронатных маточных жидкостей.

Состав неочищенной маточной жидкости был следующий: MSA = 225 г/л, фосфат = 7,7 г/л и фосфит = 70,0 г/л. После добавления хлорида кальция и извести смесь нейтрализуют концентрированной HCl. Нейтрализованную смесь фильтруют через диск # 2 Whatman с использованием воронки Бюхнера и внутренний вакуум.

Анализ ионной хроматографии (IC) показал, что удалено > 99% фосфата и фосфита. Влажную лепешку сушат при 80^oC в вакуумной печи. Было получено 286 г сухой лепешки на литр неочищенной алендронатной маточной жидкости.

Водный фильтрат состоял из <5 г/л NaCl плюс все из MSA, фосфит, примеси и высокая концентрация HCl. Удаление HCl осуществляют атмосферной перегонкой с последующей промывкой водой. Дегидратацию MSA осуществляют вакуумной перегонкой в резервуарном или пленочном испарителе. Добавление PCl₃ облегчает удаление конечных следов воды за счет образования HCl и PO₃. Извлеченная MSA и > 25% повторного использования общего P в виде фосфита из данного процесса было успешно “тестированo на применение” в реакции бисфосфонирования. Безводная MSA, полученная для повторного использования, имела чистоту >99%.

IC метод разработан для разделения присутствующих анионов и для определения чистоты в весовых процентах каждого реагента в отработанном потоке алендронатного процесса. Метод способен разделять фторид, сульфат, хлорид, нитрат, фосфат, фосфит анионы и метансульфокислоту в виде метилсульфоната. Метод имеет предел обнаружения 1 мг/л.

Краткое изложение
Метод ионной хроматографии был разработан the Environmental Engineering Laboratory (EEL) для разделения присутствующих анионов в отработанном потоке процесса. Метод способен разделять фторид, метилсульфонат, хлорид, нитрат, фосфат и сульфат анионы. Анионы разделяют на ионном хроматографе Dionex 2000i с использованием обменной разделительной колонны HPIC-AS4A с карбонатным/бикарбонатным буфером в качестве элюанта.

Детектирование по электропроводимости с подавлением химического элюанта.

Процедура
Стандарт пяти анионов был куплен у фирмы Dionex и содержал следующее:
фторид 20 мг/л
хлорид 30 мг/л
нитрат 100 мг/л
фосфат 150 мг/л
сульфат 150 мг/л
Раствор MSA получали взвешиванием 1000 мг mSA в мерной колбе на 1 л.

Получали следующий стандартный раствор:
1. 10.0 мл стандарта пяти анионов помещали в мерную колбу на 100 мл.

2. В указанную колбу добавляли 1.0 мл стандарта 1000 мг/л MSA.

3. Колбу заполняли до объема DI водой.

4. Получены следующие концентрации:
фторид 2.0 мг/л
хлорид 3.0 мг/л
MSA 10.0 мг/л
нитрат 10.0 мг/л
фосфат 15.0 мг/л
сульфат 15.0 мг/л
Условия хроматографии, указанные в методе 1 (прилагается), образуют основу метода ионной хроматографии, разработанного в EEL. Прилагается также типичная хроматография стандартного раствора.

Метод 1
Определение фторида, MSA, хлорида, нитрата, фосфата, сульфата ионной хроматографией.

Анализируемые анионы
Фторид, NSA/метилсульфонат, хлорид, нитрат, фосфат, сульфат
Оборудование
Любой ионный хроматограф Dionex, снабженный детектором проводимости: QIC, 2000i, 2000i/SP или 4000i.

Условия
объем петли для ввода образца: 50 мкл
предколонка: HPIC-AG4A
колонка разделителя: HPIC-AS4A
элюант: 1.80 мN Na₂CO₃
расход элюанта: 1.0 мл/мин
подавитель: анионная микромембрана (AMMS)
регенерант: 25 мN H₂SO₄
расход регенеранта: 3 мл/мин с приспособлением для авторегенерации
ожидаемая фоновая проводимость: 15-21 мкСм
Растворы и реагенты
элюант: 1.80 мМ Na₂Ca₃:0.143 г/л воды; 1.70 мМ NaHCO₃:0.191 г/л воды
регенерант: 25 мN H₂SO₄:0.7 мл/л воды
Условия хроматографии
усиление 1024: предел зашкала пика 10558
ширина пика 6: скорость бумаги 0.5
Предел детектирования метода: 0.5 мг/л.

Формула изобретения

1. Способ извлечения отработанных метансульфоновой и фосфористых кислот, используемых при получении солей омега-амино-(С₂-С₆)алкилиден-1-гидрокси-1,1-бифосфоновых кислот, включающий стадии (i) контактирования водной среды, состоящей из натриевых солей метансульфоновой кислоты и фосфористой кислоты, с хлористоводородной кислотой до получения концентрации HCl, равной примерно 6N или выше, для осаждения хлорида натрия; (ii) отделения хлорида натрия от водной среды со стадии (i); (iii) промывания отделенного хлорида натрия насыщенным водным раствором натриевой соли для удаления остаточной метансульфоновой кислоты; (iv) удаления хлористоводородной кислоты и воды из среды, полученной на стадии (iii) с помощью атмосферной дистилляции; (v) отделения метансульфоновой кислоты и фосфористой кислоты от среды, полученной на стадии (iv), которая содержит небольшие количества HCl и Н₂О, путем вакуумной дистилляции с получением сухой смеси метансульфоновой кислоты/фосфористой кислоты.

2. Способ по п.1, в котором указанная концентрация HCl находится в интервале 6N – 10N HCl.

3. Способ по п.2, в котором указанная концентрация HCl равна 8N HCl.

4. Способ по п.1, в котором стадия (iv) проводится при температуре в интервале 108 – 110^oC при атмосферном давлении.

5. Способ по п.1, в котором на стадии (iv) примерно 80 – 90% HCl и Н₂О удаляется.

6. Способ по п.1, в котором на стадии (v) указанная вакуумная дистилляция проводится при температуре 80 – 110^oC при пониженном давлении, равном 3 – 7 мм Hg.

7. Способ по п.6, в котором указанная температура равна примерно 100^oC и указанное пониженное давление составляет примерно 5 мм Hg.

8. Способ по п.1, в котором полученная на стадии (v) смесь содержит 60 – 90 вес.% МСК и 30 – 10 вес.% фосфористой кислоты.

9. Способ по п.1, в котором указанный водный щелочной раствор со стадии (i) дополнительно содержит омега-амино(С₂-С₆)алкилиден-1,1-бифосфоновую кислоту, выбранную из 4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бифосфоновой кислоты, 2-амино-1-гидроксиизобутилиден-1,1-бифосфоновой кислоты, 3-амино-1-гидроксипропилиден-1,1-бифосфоновой кислоты, 5-амино-1-гидроксипентилиден-1,1-бифосфоновой кислоты и 6-амино-1-гидроксигексилиден-1,1-бифосфоновой кислоты.

10. Способ по п. 9, в котором омега-амино(С₂-С₆)алкилиден-1,1-бифосфоновая кислота является 4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бифосфоновой кислотой.

11. Сухая смесь метансульфоновой кислоты и фосфористой кислоты, полученная путем вакуумной дистилляции продукта, полученного по п.1.

12. Способ извлечения отработанных метансульфоновой и фосфористой кислот, используемых при получении солей омега-амино-(С₂-С₆)алкилиден-1-гидрокси-1,1-бифосфоновых кислот, включающий стадии а) контактирования водной среды, содержащей соли омега-амино(С₂-С₆)алкилиден-1-гидрокси-1,1-бифосфоновой кислоты, метансульфоновой кислоты, фосфористой кислоты и фосфорной кислоты с хлоридом кальция в количестве, равном 2 – 10 частям по весу хлорида кальция, взятого в виде безводной соли, на 100 частей по объему среды; b) контактирования указанного раствора со стадии (а) с оксидом кальция в количестве, достаточном для того, чтобы вызвать осаждение кальций/фосфорсодержащих солей; с) контактирования указанной смеси со стадии (b) с кислотой для доведения рН водной части смеси до примерно 6 – 8, чтобы вызвать по существу полное осаждение указанных кальций/фосфорсодержащих солей; d) отделения указанной осажденной смеси кальций/фосфорсодержащих солей от водной среды; е) контактирования указанной водной среды со стадии (d), содержащей соли метансульфоновой кислоты и фосфористой кислоты с хлористоводородной кислотой, чтобы получить концентрацию HCl, равную примерно 6N или выше, для осаждения хлорида натрия; f) отделения хлорида натрия от среды со стадии (е); g) промывания отделенного хлорида натрия насыщенным водным раствором натриевой соли для удаления остаточной метансульфоновой кислоты; h) удаления хлористоводородной кислоты и воды из среды, полученной на стадии (g) путем атмосферной дистилляции; i) отделения метансульфоновой кислоты и фосфористой кислоты от среды, полученной на стадии (h), путем вакуумной дистилляции с получением, по существу, сухой безводной смеси метансульфоновой кислоты/фосфористой кислоты.

13. Способ по п. 12, в котором указанная омега-амино(С₂-С₆)алкилиден-1,1-бифосфоновая кислота выбирается из 4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бифосфоновой кислоты, 2-амино-1-гидроксиизобутилиден-1,1-бифосфоновой кислоты, 3-амино-1-гидроксипропилиден-1,1-бифосфоновой кислоты, 5-амино-1-гидроксипентилиден-1,1-бифосфоновой кислоты и 6-амино-1-гидроксигексилиден-1,1-бифосфоновой кислоты.

14. Способ по п. 13, в котором указанная омега-амино(С₂-С₆)алкилиден-1,1-бифосфоновая кислота является 4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бифосфоновой кислотой.

РИСУНКИ

MM4A Досрочное прекращение действия патента из-за неуплаты в установленный срок пошлины за
поддержание патента в силе

Дата прекращения действия патента: 03.06.2010

Дата публикации: 10.06.2011