Патент на изобретение №2152929

(54) СПОСОБ ОЧИСТКИ ТЕХНИЧЕСКОГО -КАРОТИНА

(57) Реферат:

Изобретение относится к способу получения фармакопейного -каротина, который используется в составах фармацевтических препаратов, в качестве пищевых красителей и в ветеринарии. Очистку технического -каротина ведут путем растворения его в органическом растворителе при повышенной температуре с последующим смешиванием с высаливающим агентом и выделением кристаллов. Для высаливания используют органический растворитель, подогретый до его температуры кипения и содержащий 0,5 – 5% воды, который смешивают с кипящим раствором -каротина и выдерживают полученную смесь без перемешивания до прекращения ее кипения с последующим охлаждением при перемешивании до комнатной температуры. Настоящий способ позволяет получить синтетический -каротин фармакопейного качества с выходом до 95,4%. 2 з.п. ф-лы, 1 табл.

Изобретение относится к области химии каротиноидов, касается способа очистки технического -каротина до фармакопейного качества и может быть использовано в химико-фармацевтической и пищевой промышленности.

Фармакопейный -каротин, согласно ВФС РФ N 42-2625-95 и Фармакопеи США 1995 г. должен соответствовать следующим требованиям:
– содержание основного вещества от 96 до 101% в пересчете на сухое вещество;
– кристаллы или кристаллический порошок темно-коричневого или красно-фиолетового цвета с металлическим блеском;
Подлинность: в УФ-спектре в области 320-560 нм в растворе гексана -каротин имеет максимумы поглощения при 451 + 2 нм;
Коэффициент молярного погашения E_1см^1% = 2590.

Известные способы очистки технического -каротина можно разделить условно на два принципа:
а) обработка технического -каротина растворителем, без растворения технического продукта;
б) очистка технического -каротина путем его растворения и последующей кристаллизации.

Известен способ очистки -каротина по первому принципу, описанный в Пат. Швейцарии N 433 269, кл. C 07 С 33/02, опубл. 30.09.1967 г., пример 14, согласно которому технический -каротин /Т_пл. 174-178^oC/ растирают при 70^oC в полиэтоксилированном касторовом масле, охлаждают и обрабатывают при 20^oC водой в течение 60 часов. При этом -каротин очищается от водо- и жирорастворимых примесей. Затем кристаллы -каротина отфильтровывают, промывают последовательно водой и метанолом и высушивают.

Однако этот способ имеет только препаративное значение и из-за его трудоемкости и использования дефицитного сырья не нашел промышленного применения.

По способу, описанному в патенте РФ N 2032667 МКИ⁶ C 07 C 403/24, опубл. 10.04.95г. , очистку -каротина проводят обработкой суспензии технического продукта горячей водой при 96-98^oC при перемешивании в течение 6 часов, охлаждением до 20^oC, фильтрацией от воды и промывкой осадка ацетоном. Получен плохо фильтрующийся мелкокристаллический продукт красного цвета с содержанием 98,6%, который не соответствовал нормативным требованиям по показателю “внешний вид”, а выход кристаллического продукта /86%/ был низок из-за потерь в результате растворения -каротина в промывном ацетоне.

Известен способ получения фармакопейного -каротина /O.Isler, H.Lindlar, R. Ruegy, Helv. Chim. Acta, 39 N 27, 249-259 (1956)/ растворением технического продукта в петролейном эфире (Т_кип. 80-100^oC) при 80^oC в течение 10 часов с последующей кристаллизацией путем охлаждения до 0^oC. При таком способе очистки из технического -каротина не могут быть удалены полярные примеси – трифенилфосфиноксид, продукты деструкции витамина A и -каротина, обусловленные широко применяемым в настоящее время промышленным способом синтеза -каротина по Виттигу (из гидросоли ретинилтрифенилфосфина и ретиналя или его гидрохинонового комплекса).

Известен способ очистки технического –каротина перекристаллизацией из смеси бензол-метанол, бензол-этанол (Пат. ФРГ N 1068 703 и Пат. ФРГ N 1 068 705) МКИ⁶ C 07 C, опубликованные 28.04.1960 г.

Очистку проводили растворением каротина в бензоле при 20^oC с последующим высаливанием при 20^oС метанолом или этанолом. -, полученный при таком способе очистки, не соответствовал требованиям Фармакопеи по показателю “процентное содержание”: вычисленное значение коэффициента молярного погашения в циклогексане значительно больше нормируемого и содержание полученного – каротина равно 2757:2590 100 = 106,4%. Это объясняется тем, что в случае быстрой кристаллизации из холодного раствора -каротина происходит соосаждение примесей вместе с кристаллами -каротина.

Наиболее близким к заявляемому способу является способ очистки -каротина путем растворения его в горячем бензоле с последующим высаливанием кристаллического – каротина этанолом с комнатной температурой (Пат. ФРГ N 1 068 709, МКИ⁶ C 07 C, опубликованный 28.04.1960, пример 6). При этом также имеет место быстрое образование мелких кристаллов неудовлетворительного качества: содержание равно: 2738: 2590 100 = 105,7%. Выход очищенного -каротина невысок – 69,2% на ретинол.

Задачей данного изобретения является получение синтетического -каротина фармакопейного качества с высоким качеством.

Поставленная задача решается способом, заключающимся в том, что высаливающий -каротин агент, подогретый до его температуры кипения и содержащий 0,5 – 5% воды, смешивают в токе азота с кипящим раствором -каротина в органическом растворителе, выдерживают массу без ее перемешивания до прекращения кипения, затем охлаждают до комнатной температуры и отфильтровывают выделившиеся кристаллы -каротина с ярко выраженным металлическим блеском. При этом в качестве растворяющего -каротин агента предпочтительно использовать хлорсодержащие или ароматические растворители с температурой кипения не выше 90^oC, а в качестве высаливающего -каротин агента – относительно низкокипящие спирты C1 – C4, или их смесь, или смесь одного из спиртов C1-C4 и эфира.

Добавка воды к высаливающему агенту в количестве от 0,5 до 5% повышает поверхностное натяжение системы, способствует увеличению степени пересыщения раствора и ведет к увеличению съема кристаллизуемого вещества.

Добавление к кипящему раствору -каротина кипящего высаливающего агента и последующая выдержка полученной смеси без перемешивания до прекращения ее кипения не приводит к быстрому, обвальному выделению мелких кристаллов -каротина, как в случае прототипа. Например, в этих условиях сокращается длительность зародышеобразования и происходит ускорение роста кристаллов, что благоприятно сказывается на качестве сформировавшихся кристаллов -каротина.

Последующее постепенное охлаждение кристаллизуемой массы до комнатной температуры обеспечивает равномерный рост кристаллов -каротина, размер которых можно легко регулировать увеличением или уменьшением интенсивности перемешивания реакционной массы.

Заявляемый способ очистки -каротина осуществляется следующим образом: технический -каротин растворяют при перемешивании в токе азота в хлорсодержащем или ароматическом растворителе, вносят стабилизатор, подогревают до кипения и после полного растворения осадка смешивают с нагретым до кипения высаливающим растворителем, содержащим 0,5-5% воды (спиртами C1-C4, или их смесью, или смесью одного из спиртов C1-C4 и эфира), после чего реакционную массу выдерживают без перемешивания до прекращения ее кипения. При этом формируются зародыши кристаллов -каротина, которые начинают расти и укрупняться. Затем массу перемешивают 3-4 часа с постепенным снижением температуры до 20 5^oC.

Крупные с металлическим блеском кристаллы – каротина отфильтровывают, промывают и высушивают.

Сущность изобретения иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1.

В колбу с 50 мл хлороформа загружают в токе азота 5,0 г технического -каротина (4,70 г 100%-ного), стабилизатор, подогревают массу до кипения (Т_кип. 61,5^oC) и после полного растворения осадка быстро приливают 100 мл кипящей смеси метанол-изобутанол (1:2), содержащей 1,0% воды. При этом устанавливается температура кипения смеси 63^oC; при этой температуре массу выдерживают 30 мин до прекращения кипения смеси и постепенно охлаждают до комнатной температуры в течение 4 часов. Сформировавшиеся кристаллы -каротина с ярко выраженным металлическим блеском отделяют, промывают 2 х 40 мл спиртово- хлороформенной смеси и высушивают.

Получают 4,48 г -каротина 98,98% содержания с выходом 94,25% на загруженный технический – каротин.

Т_пл. 179-181^oC. УФ – спектр: _max(E_1см^1% 451 (2563) гексан или 2475 (циклогексан).

Пример 2
Перекристаллизацию -каротина проводят аналогично примера 1, но в качестве высаливающего агента используют спиртовую смесь метанол-этанол в соотношении 1: 2 (по объему), содержащую до 0,9% воды. Выход -каротина – 94,45%. Качество 100%. E_1см^1% = 2590 (гексан).

Пример 3
Перекристаллизацию -каротина проводят аналогично примера 1, но в качестве высаливающего агента используют спиртовую смесь метанол-этанол (1:1), содержащую 0,5% воды.

Выход -каротина – 92,6%, качество 99,14%, E_1см^1% = 2568 (гексан).

Пример 4
Перекристаллизацию -каротина проводят аналогично примера 1, но в качестве высаливающего агента используют метанол, содержащий 1,2% воды. Выход -каротина – 91,73%, качество – 99,9%. E_1см^1% = 2587 (гексан).

Пример 5
Перекристаллизацию -каротина проводят аналогично примера 1, но из хлористого метилена и метанола, содержащего 0,5% воды.

Выход -каротина – 94,0, качество – 99,8%. E_1см^1% = 2585 (гексан).

Примеры 6 – 7
Перекристаллизацию -каротина проводят аналогично примера 1, но в качестве высаливающего агента используют этиловый и изопропиловый спирты, содержание 1,2 и 2,0% воды соответственно. Выход -каротина – 91,0 и 92,34% соответственно. Качество – 98,3 и 97,33%.

Примеры 8 – 9
Перекристаллизацию -каротина проводят аналогично примера 1. В качестве высаливающего агента используют смесь спирта с эфиром (метанол-этилацетат, метанол-бутилацетат), содержащую соответственно 2 и 2,5% воды. Выход -каротина 91,7 и 92% соответственно.

Качество – 100 и 99,2% соответственно.

Пример 10
Перекристаллизацию -каротина проводят аналогично примера 1, но в качестве высаливающего -каротин агента используют спиртовую смесь метанол-изопропанол (2: 1), содержащую 5% воды. Выход -каротина 95,41%. Качество – 96,85%. E_1см^1% = 2508 (гексан).

Пример 11
Перекристаллизацию -каротина проводят аналогично примера 1, но для растворения -каротина используют бензол, а для высаливания – этанол, содержащий 0,8% воды. Выход -каротина – 90%. Качество – 97,9%. E_1см^1% = 2536 (гексан).

Пример 12 – сравнительный
(Высаливающий агент без добавок воды)
Перекристаллизацию -каротина проводят аналогично примера 11 из бензола, но в качестве высаливающего агента используют сухой этанол. Выход -каротина при этом снизился до 82,9%, качество – 97,74%. E_1см^1% = 2531 (гексан).

Пример 13 – сравнительный
(Для растворения -каротина используют растворитель с Т_кип>90^oC)
К кипящему раствору -каротина в толуоле (t_кип 110,6^oC) медленно приливают кипящий этиловый спирт, содержащий 0,5% воды. Скорость прибавления высаливающего агента ограничена бурным вскипанием реакционной массы. Получают мелкие красные плохо фильтрующие кристаллы -каротина. Выход 73,9%, качество – 96,8%. E_1см^1% = 2507 (гексан).

Пример 14 – сравнительный
(Содержание влаги в высаливающем агенте более 5%)
Перекристаллизацию -каротина проводят аналогично примера 11 из бензола; в качестве высаливающего агента используют этиловый спирт, содержащий 6% воды. Выделяют мелкие красные, плохо фильтрующиеся кристаллы -каротина, нестандартного качества. Выход 100%. Качество 90,8%.

Пример 15 – сравнительный
(Без выдержки смеси раствора -каротина и высаливающего агента при кипении)
Перекристаллизацию -каротина проводят аналогично примера 1. В качестве высаливающего агента используют смесь метанол-изобутанол (1:1), содержащую 1% воды. Процесс проводят без 30-минутной выдержки смеси кипящего раствора -каротина и высаливающего агента. Выход -каротина 88,48%, качество – 96,05%. E_1см^1% = 2487 (гексан).

Пример 16 – сравнительный
(Быстрое охлаждение кристаллизуемой массы)
Перекристаллизацию -каротина проводят аналогично примера 1, но после 30-минутной выдержки при кипении (62^oC) реакционную массу быстро, в течение 1 часа, охлаждают до комнатной температуры. Выделяют мелкие, плохо фильтрующиеся кристаллы. Выход -каротина 88,9%. Качество – 94,7. E_1см^1% = 2453 (гексан).

Пример 17 – сравнительный
(Добавка высаливающего агента комнатной температуры).

Перекристаллизацию -каротина проводят аналогично примера 5 из хлористого метилена и метанола, содержащего 0,5% воды, но метанол прибавляют комнатной температуры. При этом температура реакционной массы быстро снижается до 21-27^oC, происходит обвальное выпадение в осадок мелких, плохо фильтрующихся кристаллов -каротина.

Выход 79,36%, качество – 89,72%.

Пример 18 – сравнительный
(Кристаллизацию ведут при постоянном перемешивании)
Перекристаллизацию -каротина проводят аналогично примера 1, но после слива в реакционную массу высаливающего агента – спиртовой смеси метанол-этанол (2: 1), содержащей 0,5% воды, – кипящую массу все время перемешивают вплоть до ее охлаждения до 20 5^oC. Получают очень мелкие, плохо фильтрующиеся кристаллы -каротина. Выход 93,8%, качество 98,2%. E_1см^1% = 2543 (гексан).

Пример 19 – в условиях прототипа
– каротин растворяют в нагретом до 40^oC бензоле, перемешивают, после чего вводят безводный этанол комнатной температуры. Температура смеси быстро падает до 25-27^oC, при этом обвально выпадают мелкие, красные, плохо фильтрующие кристаллы. Выход –каротина – 69,4%. Качество – 95,6%. E_1см^1% = 2543 (гексан).

Результаты опытов по перекристаллизации каротина в условиях заявляемого способа и в условиях, отличных от оптимальных, представлены в таблице.

Таким образом, предлагаемый способ очистки технического -каротина позволяет получить -каротин фармакопейного качества с выходом 90-95,4%, что в среднем на 20-26% выше по сравнению с прототипом, кроме того, отпала необходимость использования абсолютных растворителей для высаливания – каротина.

Формула изобретения

1. Способ очистки технического -каротина путем растворения его в органическом растворителе при повышенной температуре с последующим смешиванием с высаливающим агентом и выделением кристаллов, отличающийся тем, что для высаливания используют органический растворитель, подогретый до его температуры кипения и содержащий 0,5 – 5% воды, который смешивают с кипящим раствором -каротина и выдерживают полученную смесь без перемешивания до прекращения ее кипения с последующим охлаждением при перемешивании до комнатной температуры.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве растворяющего -каротина агента используют хлорсодержащие или ароматические органические растворители с температурой кипения не выше 90^oC.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве высаливающего -каротин агента используют один из спиртов C₁-C₄ или их смесь, или смесь одного из спиртов C₁-C₄ и эфира.

РИСУНКИ

MM4A Досрочное прекращение действия патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе

Дата прекращения действия патента: 13.07.2001

Номер и год публикации бюллетеня: 12-2003

Извещение опубликовано: 27.04.2003