Патент на изобретение №2246500
|
||||||||||||||||||||||||||
(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ БЕТУЛИНОВОЙ КИСЛОТЫ
(57) Реферат:
Изобретение относится к улучшенному способу получения из бетулина бетулиновой кислоты, которая может быть использована при получении анти-опухолевых и анти-ВИЧ лекарственных препаратов. Поставленная задача решается тем, что в способе получения бетулиновой кислоты, включающем окисление бетулина оксидом хрома (VI) в уксусной кислоте в бетулоновую кислоту и восстановление боргидридом натрия в бетулиновую кислоту, согласно изобретению восстанавливают натриевую соль бетулоновой кислоты в бетулиновую кислоту, причем восстановление проводят в воде при комнатной температуре при концентрации боргидрида натрия 1,0-6,0 мас.%. Изобретение позволяет упростить способ получения бетулиновой кислоты, снижает ее себестоимость и повышает экологическую безопасность процесса ее производства.
Изобретение относится к способам получения биологически активных веществ из продуктов химической переработки растительной биомассы, а именно к способам получения бетулиновой кислоты из бетулина-продукта переработки коры березы. Бетулиновая кислота (3 Известен пятистадийный способ получения бетулиновой кислоты из бетулина [US 5804575, 08.09.1998], по которому сначала проводят защиту первичной гидроксильной группы в виде тетрагидропиранового эфира, затем защиту вторичной гидроксильной группы ацилированием уксусным ангидридом в пиридине с последующим снятием тетрагидропирановой защиты. Далее осуществляют окисление моноацетата бетулина реактивом Джонса в моноацетат бетулиновой кислоты с последующим получением бетулиновой кислоты отщеплением ацетильной группы карбонатом калия в метаноле. Данный метод отличается высокой стереоселективностью (получается в основном 3 Известен многостадийный способ получения бетулиновой кислоты [US 6271405, 07.08.2001], по которому бетулин сначала ацилируют уксусным ангидридом в диацетат бетулина, затем обрабатывают изопропилатом алюминия с получением бетулин-3 -ацетата. Первичную гидроксильную группу бетулин-3-ацетата окисляют в альдегидную диметилсульфоксидом и оксалилхлоридом при -60°С. Полученный альдегид окисляют в кислоту кислородом в присутствии кобальт (III) ацетилацетоната в трифторметилбензоле. Гидролиз сложноэфирной связи гидроксидом натрия в метаноле приводит к получению бетулиновой кислоты, суммарный выход которой составил 62-65%. Данный метод сложен, многостадиен, энергоемок, так как требует создания низких температур (-60°С).
Данный способ нетехнологичен из-за использования взрывопожароопасного тетрагидрофурана, а также из-за длительности проведения стадии восстановления при 0°С (12 часов). Известен способ получения бетулиновой кислоты окислением бетулина пиридиндихроматным комплексом с последующим восстановлением полученной бетулоновой кислоты в бетулиновую боргидридом натрия в спиртах С2-С4 [RU 2190622, 10.10.2002]. Недостатком данного способа является использование взрывопожароопасных, токсичных растворителей (спиртов C2-С4).
К недостаткам данного метода можно отнести его сложность и нетехнологичность из-за необходимости выполнения операции превращения натриевой соли бетулоновой кислоты в свободную бетулоновую кислоту и неэкологичность из-за использования высокотоксичного метанола на стадии восстановления. Задачей изобретения является упрощение способа получения бетулиновой кислоты, ее удешевление и повышение безопасности процесса. Поставленная задача решается тем, что в способе получения бетулиновой кислоты, включающем окисление бетулина оксидом хрома (VI) в уксусной кислоте в бетулоновую кислоту и восстановление боргидридом натрия в бетулиновую кислоту, согласно изобретению восстанавливают натриевую соль бетулоновой кислоты в бетулиновую кислоту, причем восстановление проводят в воде при комнатной температуре при концентрации боргидрида натрия 1,0-6,0 маc.%. Сопоставительный анализ с прототипом показывает, что отличительным от прототипа признаком является восстановление натриевой соли бетулоновой кислоты в бетулиновую кислоту, минуя стадию превращения натриевой соли бетулоновой кислоты опять в бетулоновую кислоту. Это позволяет сократить такие операции, как обработку соляной кислотой, растворение в эфире, промывку водой, сушку сульфатом натрия, отгонку эфира. Кроме того, отличительным от прототипа признаком является восстановление в воде при комнатной температуре (в прототипе восстановление проводят в метаноле), что значительно упрощает и удешевляет процесс, делает его более экологичным и безопасным. Отличительным признаком является также проведение восстановления при концентрации боргидрида натрия 1,0-6,0 маc.%. Процесс осуществляют следующим образом. Бетулин окисляют оксидом хрома (VI) в уксусной кислоте в течение 10 минут при температуре 15-20°С, реакционную смесь разбавляют 10% водным раствором хлорида натрия, экстрагируют диэтиловым эфиром, промывают эфирный экстракт 10% водным раствором хлорида натрия. Полученную бетулоновую кислоту превращают в натриевую соль действием раствора гидроксида натрия. Осадок натриевой соли бетулоновой кислоты промывают диэтиловым эфиром и высушивают. Процесс восстановления осуществляют следующим образом: растворяют в воде боргидрид натрия, добавляют гидроксид натрия для стабилизации боргидрида натрия [А.Хайош “Комплексные гидриды в органической химии”. Л.: Химия, 1971, с.61], небольшими порциями при перемешивании добавляют натриевую соль бетулоновой кислоты. Процесс восстановления проводят при комнатной температуре в течение 4-10 часов. Избыток боргидрида натрия разлагают 10% раствором соляной кислоты. Бетулиновую кислоту экстрагируют этилацетатом, экстракт промывают, высушивают над сульфатом натрия, затем этилацетат отгоняют, остаток перекристаллизовывают из метанола. После перекристаллизации получают бетулиновую кислоту в виде смеси 3 Сущность изобретения подтверждается конкретными примерами. Пример 1. В колбу объемом 500 мл приливают 150 мл ледяной уксусной кислоты, добавляют 3,75 г бетулина и к полученному раствору при перемешивании добавляют раствор 3,75 г оксида хрома (VI) в 10,5 мл 50% уксусной кислоте. Окисление проводят в течение 10 минут при температуре 18-20°С. Затем к реакционной смеси приливают 150 мл 10% раствора хлорида натрия. Реакционную смесь экстрагируют диэтиловым эфиром 2×150 мл. Эфирный экстракт промывают 4 раза 10% водным раствором хлорида натрия, к эфирному экстракту затем добавляют 75 мл 4 н. раствора гидроксида натрия, при этом образуется белый осадок натриевой соли бетулоновой кислоты. Натриевую соль бетулоновой кислоты отделяют от эфирного и водного слоев, промывают диэтиловым эфиром и высушивают. В колбу объемом 250 мл приливают 200 мл воды, добавляют 2,5 г боргидрида натрия, 0,1 г гидроксида натрия, затем при перемешивании добавляют 4,0 г натриевой соли бетулоновой кислоты. Перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение десяти часов. Избыток боргидрида натрия разлагают, приливая 20 мл 10% раствора соляной кислоты. Бетулиновую кислоту экстрагируют этилацетатом 3×100 мл, раствор этилацетата промывают 10% раствором хлорида натрия, сушат сульфатом натрия, отгоняют растворитель. После перекристаллизации из метанола получают бетулиновую кислоту в виде смеси 3 Пример 2. Опыт проводят аналогично опыту, описанному в примере 1, но на стадии восстановления натриевой соли бетулоновой кислоты боргидридом натрия увеличивают концентрацию боргидрида натрия до 1,5 маc.%. К 100 мл воды добавляют 1,52 г боргидрида натрия, 0,05 г гидроксида натрия и при перемешивании вводят 2,62 г натриевой соли бетулоновой кислоты. Перемешивание продолжают до завершения реакции восстановления в течение 9 часов. Выход бетулиновой кислоты – 73,1 маc.% от натриевой соли бетулоновой кислоты. Пример 3. Опыт проводят аналогично опыту, описанному в примере 1, но при концентрации боргидрида натрия 4,4 маc.%. К 30 мл воды добавляют 1,38 г боргидрида натрия и 0,003 г гидроксида натрия, затем при перемешивании добавляют 2,38 г натриевой соли бетулоновой кислоты. Перемешивание продолжают в течение 6 часов. Выход бетулиновой кислоты – 73,4 маc.% от натриевой соли бетулоновой кислоты. Пример 4. Опыт проводят аналогично опыту, описанному в примере 1, но на стадии восстановления натриевой соли бетулоновой кислоты боргидридом натрия концентрация боргидрида натрия 6,0%. К 30 мл добавляют 1,9 г боргидрида натрия и 0,003 г гидроксида натрия, затем при перемешивании вводят 2,38 г натриевой соли бетулоновой кислоты. Процесс восстановления продолжается 4 часа. Выход бетулиновой кислоты – 73,6 маc.% от натриевой соли бетулоновой кислоты. С увеличением концентрации боргидрида натрия уменьшается время проведения процесса. Увеличение концентрации боргидрида натрия выше 6 маc.% за счет увеличения его количества при постоянном объеме воды нецелесообразно, так как приведет к неоправданно большому мольному соотношению боргидрид натрия: натриевая соль бетулоновой кислоты (при 6% концентрации боргидрида натрия оно составляет 10:1). Увеличение концентрации боргидрида натрия за счет уменьшения объема воды приведет к увеличению вязкости реакционной массы. Уменьшение концентрации боргидрида натрия ниже 1 маc.% приведет к увеличению времени восстановления (больше 10 часов). Результаты экспериментов подтверждены данными ПМР- и ИК-спектроскопии: данные ПМР-спектроскопии: (CDCI3) ( Таким образом, данное изобретение предлагает более простой и экологически безопасный способ получения бетулиновой кислоты за счет использования в качестве растворителя воды вместо органических растворителей на стадии восстановления, а также за счет сокращения операции превращения натриевой соли бетулоновой кислоты в бетулоновую кислоту.
Формула изобретения
Способ получения бетулиновой кислоты, включающий окисление бетулина оксидом хрома (VI) в уксусной кислоте в бетулоновую кислоту и восстановление боргидридом натрия в бетулиновую кислоту, отличающийся тем, что восстанавливают натриевую соль бетулоновой кислоты в бетулиновую кислоту, причем восстановление осуществляют в воде при комнатной температуре и концентрации боргидрида натрия 1,0-6,0 маc.%.
MM4A – Досрочное прекращение действия патента СССР или патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе
Дата прекращения действия патента: 25.06.2007
Извещение опубликовано: 20.02.2009 БИ: 05/2009
|
||||||||||||||||||||||||||
-гидрокси-20(29)-лупаен-28-овая) подавляет рост раковых клеток, а также обладает анти-ВИЧ активностью
-гидрокси-20(29)лупаен-28-овой кислоты биологической активностью), но он имеет ряд недостатков. К недостаткам данного способа можно отнести его многостадийность, а следовательно, длительность процесса, небольшой суммарный выход целевого продукта (50-60%), а также использование токсичных растворителей и реагентов.
), (м.д.) 4,79 (сингл. 1Н, 29Н); 4,65(сингл. 1Н, 29Н); 3,44(трипл. 1Н, 3Н