Патент на изобретение №2245718

(54) СПОСОБ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ КОРРЕКЦИИ ЭНДОГЕННОЙ ИНТОКСИКАЦИИ ПРИ ОСТРОМ ДЕСТРУКТИВНОМ ПАНКРЕАТИТЕ

(57) Реферат:

Изобретение относится к медицине, в частности к хирургии, и может быть использовано для лечения острого деструктивного панкреатита. Для этого на фоне проводимой базисной терапии в комплекс лечения острого деструктивного панкреатита вводят церулоплазмин, который используют в дозе 600-1000 мг/сутки в течение 5 дней. При необходимости курс введения церулоплазмина повторяют. Способ обеспечивает жизнедеятельность тканей поджелудочной железы при панкреонекрозе, повышая эффективность коррекции эндогенной интоксикации при этом заболевании при уменьшении осложнений проводимой терапии.

Изобретение относится к медицине, в частности к хирургии, и может быть использовано для лечения острого деструктивного панкреатита.

Острый деструктивный панкреатит занимает 3 место среди острых заболеваний органов брюшной полости. Его течение характеризуется высокой частотой осложнений, приводящих к летальному исходу. В 75% случаев отмечается тяжелая эндотоксемия, приводящая к развитию синдрома полиорганной недостаточности, что обуславливает актуальность выбора метода лечения (коррекции) эндотоксикоза у больных с данной патологией.

Известен способ лечения острого деструктивного панкреатита, основанный на базисной терапии:

– назогастральном дренировании;

– местной гипотермии;

– аналгезии;

– назначении спазмолитиков;

– инфузионной терапии в режиме форсированного диуреза.

При тяжелом течении к базисной терапии добавляется:

– курсовое введение панкреатотропных средств (октреатид, рибонуклеаза, цитостатики);

– антиферментные препараты (контрикал, гордокс);

– рациональная антибактериальная терапия (цефалоспорины III поколения, фторхинолины, карбапенемы и метрогил);

– методы экстракорпоральной детоксикации (плазмаферез, гемосорбция, непрямое электрохимическое окисление крови (НПЭХО));

– хирургическое вмешательство закрытого или открытого типа.

Какого-либо одного метода и лекарственного средства, эффективного при лечении острого деструктивного панкреатита, не существует. При лечении осуществляют выбор и комбинацию средств и методов лечения в зависимости от тяжести течения заболевания (Костюченко А.Л., Гуревич К.Я., Лыткин М.И. “Интенсивная терапия послеоперационных осложнений – руководство для врачей”, СПб., Изд. СпецЛит, 2000, с.340-363).

Применяемые схемы лечения деструктивного панкреатита не учитывают необходимости воздействия на выраженную гипоксико-ишемию поджелудочной железы и основных органов и систем детоксикации и на имеющий место “окислительный стресс”. Поэтому в настоящее время среди панкреатотропных средств на первый план выходят препараты с антигипоксическими и антиоксидантными свойствами. Является актуальным изучение возможности и оценка роли антигипоксической и антиоксидантной терапии в комплексном лечении деструктивного панкреатита с целью повышения устойчивости ишемизированных органов и тканей в период некробиоза.

Наиболее близким к предлагаемому изобретению по технической сущности и достигаемому результату является способ лечения деструктивного панкреатита с осложненным течением, когда в комплекс базисной терапии включают пероральное применение препарата “Олифен” в дозе 1,5-2 г/сутки в течение 10-21 дня. Резорбтивное действие “Олифена” включает следующие эффекты:

– антигипоксический (деблокирование дыхательной цепи на уровне цитохрома С);

– антиоксидантный (ингибирование перекисного окисления липидов (ПОЛ));

– иммуномодулирующий (улучшение процессов клеточного дыхания лимфоцитов);

– гемоциркуляционный (восстановление дзета-потенциала эритроцитов и другие мембранные эффекты, нормализующие процессы сосудистой проницаемости и адгезии форменных элементов);

– адаптогенный и трофический (повышение энергетического потенциала клеток).

“Олифен” блокирует процессы ПОЛ, защищая мембраны клеток от деструкции, а также улучшает микроциркуляцию вокруг очагов некроза, усиливая тканевое дыхание и энергетику клеток. Усиленная терапия с применением “Олифена” позволяет добиться резорбции мелких очагов и протекания процессов расплавления и секвестрации крупных зон деструкции в асептических условиях (Вашетко Р.В., Толстой А.Д., Курыгин А.А., Стойко Ю.М., Красногоров В.Б. “Острый панкреатит и травмы поджелудочной железы: руководство для врачей”, Санкт-Петербург, изд. “Питер”, 2000, с.209-211).

Недостатком данного метода является внутреннее (непарентеральное) введение препарата, что обуславливает медленнное, отсроченное наступление терапевтического эффекта и невозможность его использования при осложненном течении панкреонекроза (наличие инфекционно-токсического делирия, ОДН с применением искусственной вентиляции легких (ИВЛ). Кроме того, препарат является синтетическим соединением (поли-(2,5-дигидроксифенилен)-4-тиосульфат натрия). При его использовании возможно развитие аллергических реакций и гипотонии, что делает невозможным его применение у больных панкреонекрозом, осложненным системной полиорганной недостаточностью с преобладанием ОСН.

Задача, решаемая предлагаемым изобретением, – расширение спектра лекарственных препаратов, применяемых при лечении острого деструктивного панкреатита.

Технический результат от использования изобретения – улучшение качества течения панкреонекроза, выражающееся в уменьшении степени эндогенной интоксикации, а также исключение развития аллергических реакций вследствие того, что предлагаемый препарат получен из крови человека и не содержит чужеродных компонентов.

Указанный результат достигается тем, что на фоне проводимой базисной терапии в комплексном лечении острого деструктивного панкреатита вводят церулоплазмин в дозе 600-1000 мг/сутки в течение 5 дней с возможными повторными курсами.

Способ осуществляют следующим образом. Церулоплазмин перед введением растворяют в 200 мл физиологического раствора или 5% глюкозы и вводят со скоростью 30 капель в минуту согласно инструкции по применению препарата. Церулоплазмин вводят пациенту в дозе 600-1000 мг/сутки в течение 5 дней с возможными повторными курсами.

Указанные условия являются оптимальными, поскольку препарат в количестве менее 600 мг не оказывает должного терапевтического эффекта, а превышение разовой дозы препарата свыше 1000 мг не описано в литературе и возможные побочные эффекты при этом не изучены.

Используемый церулоплазмин является белком, выделяемым из крови человека. Это основной антиоксидант крови, связывающий супероксидные радикалы и препятствующий перекисному окислению липидов клеточных мембран (Машковский М.Д. “Лекарственные средства”, Москва, изд. “Медицина”, 1993, т.2, стр. 182-183).

Преимущество данного способа заключается в том, что препарат вводится парентерально. Поскольку церулоплазмин является препаратом крови человека, он не вызывает аллергических реакций, хорошо переносится больными, не приводит к образованию флебитов по ходу введения. Являясь естественным антиоксидантом, церулоплазмин усиливает защиту организма от процессов ПОЛ, стабилизирует гемодинамику и не вызывает снижения артериального давления в момент инфузии. Доказаны антигипоксические свойства церулоплазмина. Вышеуказанные достоинства делают возможным применение препарата в лечении больных с деструктивным панкреатитом, осложненным системной полиорганной недостаточностью (СПОН) с явлениями острой дыхательной недостаточности (ОДН) и острой сердечной недостаточности (ОСН).

Пример 1. Выписка из истории болезни. Больной К., 70 лет, находился на лечении в МЛПУ Городская больница скорой медицинской помощи г.Нижнего Новгорода с 14.05.02 с диагнозом: инфицированный панкреонекроз; панкреатогенный абсцесс; парапанкреатогенная, параколитическая флегмона с формированием абсцесса забрюшинного пространства. Разлитой абактериальный ферментативный перитонит. Наружный панкреатогенный свищ. При поступлении: -амилаза крови – 45,5 мг/мл, С-реактивный белок – 120, билирубин общий – 26,4 мкмоль/л, общий белок – 74,2 г/л, лейкоцитарный индекс интоксикации (ЛИИ) – 13,7, средние молекулы – 0,6 ед.; протромбиновый индекс – 41%, СОЭ – 10 мм/час. Проводимое лечение: абактал – 800 мг/сутки, метрогил – 200 мг/сутки, октреатид – 0,3 мг/сутки, контрикал – 100 тыс.ЕД/сутки, актовегин – 400 мг/сутки, 5-фторурацил – 10 мг/сутки, пентоксифиллин, фраксипарин, реополиглюкин, сибазон, димедрол, церулоплазмин – 600 мг/сутки в 200 мл 0,9% хлорида натрия внутривенно капельно в течение 5 дней. К 5 суткам проводимой терапии наблюдалось снижение -амилазы крови до 9,4 мг/мл, С-реактивного белка до 60, билирубина общего до 13,2 мкмоль/л, лейкоцитарного индекса интоксикации до 9,3, средних молекул до 0,3 ед., общего белка до 59,5 г/л. Вместе с тем отмечалось увеличение протромбинового индекса – 83%, СОЭ – 29 мм/час. В течение всего времени лечения больному проводились повторные операции (всего 4): бурсооментоскопия, бурсоскопия, дренирование сальниковой сумки, секвестрэктомия. На лечении в отделении реанимации больной находился в течение 10 дней. Общий койко-день составил 56 суток. Выписан в удовлетворительном состоянии с полностью зажившей раной.

Пример 2. Выписка из истории болезни. Больной Т., 46 лет, поступил на лечение в МЛПУ Городская больница скорой медицинской помощи г.Нижнего Новгорода 27.01.03 с диагнозом: прободная язва желудка, острая почечная недостаточность. Сопутствующие заболевания: ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда, постинфарктный кардиосклероз. Заболел остро, появились боли в животе разлитого характера, отсутствие мочи. При осмотре сознание ясное, адекватен, критичен, беспокоят боли в животе. Гемодинамика стабильная. Живот вздут, болезненный, преимущественно в эпигастральной области, положительные симптомы раздражения брюшины. В анализах крови от 28.01.03: гемоглобин – 103 г/л, лейкоциты – 14,1×10⁹/л, СОЭ – 66 мм/час, глюкоза – 6 ммоль/л, общий белок – 76,6 г/л, а-амилаза крови – 54,6 ммоль/л, АсАТ/АлАТ – 0,46/0,46, общий билирубин – 11,4 ммоль/л, протромбиновый индекс – 100%, мочевина – 29,4 ммоль/л, креатинин – 0,178, K⁺/Na⁺ – 6,6/132 ммоль/л, лейкоцитарный индекс интоксикации – 20; средние молекулы – 0,58. Операция – лапаротомия, вскрытие, тампонирование, дренирование сальниковой сумки. Диагноз клинический: очаговый жировой панкреонекроз, острая почечная недостаточность. В раннем послеоперационном периоде развился пневмоторакс, по поводу которого проведено 28.01.03 микродренирование, а 30.01.03 – закрытое дренирование правой плевральной полости. Диурез 1000-1500 мл со стимуляцией лазиксом. Течение заболевания осложнилось развитием системной полиорганной недостаточности с преобладанием острой дыхательной недостаточности, острой сердечной недостаточности, острой почечной недостаточности, эндотоксикоза I-II степени. 30.01.03 при нарастающих явлениях острой дыхательной недостаточности и острой сердечной недостаточности больной был переведен на искусственную вентиляцию легких. Начато внутривенное капельное введение 1000 мг/сутки церулоплазмина. На фоне проводимой интенсивной терапии с применением в/в инфузий церулоплазмина отмечалась положительная динамика в течение заболевания и 3.02.03 при удовлетворительных показателях газового состава крови, стабильной гемодинамике, ясном сознании больной был экстубирован и переведен на самостоятельное дыхание. В дальнейшем в процессе лечения были полностью купированы клинические проявления синдрома полиорганной недостаточности, в анализах крови: гемоглобин – 100 г/л, снижение лейкоцитов – до 10,2·10⁹/л, глюкоза – 4,4 ммоль/л, гипопротеинемия – 63,4 г/л, снижение -амилазы крови – до 7,7 ммоль/л и общего билирубина – до 8,6 ммоль/л. Уменьшились явления эндотоксикоза: лейкоцитарный индекс интоксикации – 3,8 ед., средние молекулы – 0,26 ед. Сохраняется повышенный уровень креатинина – 0,121 и мочевины – 20,3 ммоль/л, но со стойкой тенденцией к снижению. Со стороны послеоперационной раны – без признаков инфицирования. При стабильном состоянии больной переведен из отделения реанимации в хирургическое отделение для дальнейшего лечения. Койко-день в отделении реанимации – 14 дней.

Пример 3. Лечение панкреонекроза без применения церулоплазмина. Выписка из истории болезни. Больной К., 63 лет, находился на лечении в МЛПУ Городская больница скорой медицинской помощи г.Нижнего Новгорода с 20.05.02 по 05.07.02 с диагнозом: инфицированный панкреонекроз, забрюшинная параколическая парапанкреатическая флегмона. Поступил в тяжелом состоянии эндотоксического шока с артериальным давлением 70 мм рт.ст. Клинически и по УЗИ – картина острого деструктивного панкреатита тяжелой степени. В анализах крови: гемоглобин – 146 г/л, лейкоциты – 7,1×10⁹/л, СОЭ – 43 мм/час, С-реактивный белок – 820, общий белок – 75 г/л, общий билирубин – 22,0 ммоль/л, протромбиновый индекс – 83%, -амилаза крови – 31,7 ммоль/л, АсАт/АлАТ – 1,1/1,28, K⁺/Na⁺ – 3,7/142 ммоль/л, глюкоза – 6,9 ммоль/л, мочевина 11,8 ммоль/л, лейкоцитарный индекс интоксикации – 18,2, средние молекулы – 0,68 ед. Проводилась консервативная интенсивная терапия по принятой схеме. Стабильной положительной динамики не отмечалось. Наблюдалось углубление эндотоксикоза и печеночной недостаточности. В анализах крови: лейкоцитарный индекс интоксикации – 97, средние молекулы – 0,68, гипопротеинемия – 63 г/л, гипербилирубинемия – 24,2 ммоль/л, АсАТ/АлАТ – 1,33/0,46, приотромбиновый индекс – 82%, гемоглобин – 100 г/л, СОЭ – 59-61 мм/час. Наблюдалась энцефалопатия смешанного генеза. 1.06.02 проведена операция: лапароскопия; санация брюшной полости; бурсооментостомия; санация, дренирование сальниковой сумки. В послеоперационном периоде продолжалась комплексная интенсивная терапия с применением экстракорпоральной гемокоррекции (3 сеанса плазмаферреза, 7 сеансов непрямого электрохимического окисления крови), иммунокоррекция. Хирургическое лечение – программированные санационные бурсооментоскопии, секвестрэктомии – всего 8 операций. Несмотря на проводимую терапию 25.06.02 произошло резкое ухудшение состояния – формирование тонкокишечного свища с кровотечением из зоны головки поджелудочной железы. Остановка кровотечения консервативными методами. 5.07.02 произошло повторное проффузное кровотечение из селезеночной вены. Проведена операция – лапаротомия, перевязка вены. Летальный исход. Заключительный диагноз: инфицированный панкреонекроз; панкреатогенный абсцесс; абсцесс забрюшинного пространства; параколическая, парапанкреатическая флегмона справа; тонкокишечный свищ; аррозивное кровотечение из селезеночной вены; портальная гипертензия; гипостатическая пневмония. Койко-день в отделении реанимации и интенсивной терапии – 22 койко-дня, общий койко-день – 48.

Формула изобретения

Способ фармакологической коррекции эндогенной интоксикации при остром деструктивном панкреатите, включающий базисную терапию, отличающийся тем, что в комплексном лечении острого деструктивного панкреатита вводят церулоплазмин в дозе 600-1000 мг/сутки в течение 5 дней, с возможными повторными курсами.