Патент на изобретение №2245337

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3-АЗИДОПРОИЗВОДНЫХ РИФАМИЦИНА S

(57) Реферат:

Предполагаемое изобретение относится к области химической технологии органических веществ, а именно к способам получения производных 3-азидо-рифамицина S, обладающих свойствами антибиотиков. Задачей предлагаемого технического решения является повышение эффективности способа получения 3-азидо-производных рифамицина S за счет увеличения выхода целевого продукта и упрощения процесса его выделения. Выполнение поставленной задачи достигается тем, что в способе получения 3-азидо-производных рифамицина S, включающем взаимодействие в среде растворителя производного рифамицина S с солью азотистоводородной кислоты путем перемешивания реагентов при температуре от 0°С до 100°С в течение 0,5-2 часов с последующим извлечением целевого продукта, в качестве производного рифамицина S используют 3-галогенпроизводное рифамицина S, в качестве растворителя берут простые алифатические спирты с числом атомов углерода от 1 до 5 или ацетонитрил или смесь воды и несмешивающегося с водой органического растворителя, выбранного из ряда: этилацетат, метилацетат, бензол или его моно- или диметильные аналоги, хлорированные углеводороды с числом атомов углерода от 1 до 3, в качестве соли азотистоводородной кислоты берут азид натрия или азид калия, а извлечение целевого продукта проводят экстракцией несмешивающимся с водой органическим растворителем или разбавлением реакционной смеси водой с последующим фильтрованием. Таким образом, заявляемый способ позволяет на 63-71% повысить выход целевого продукта и упростить процесс его выделения. 1 табл.

Предлагаемое изобретение относится к области химической технологии органических веществ, а именно к способам получения 3-азидопроизводных рифамицина S, обладающих свойствами антибиотиков.

3-азидо-производные рифамицина S являются важными промежуточными продуктами при производстве 3-аминопроизводных рифамицина S, представляющих интерес и как самостоятельные антибактериальные средства (их антибактериальная активность выше, чем у рифамицина S) и как исходные соединения для получения многочисленных полусинтетических аналогов рифамицина S, находящих применение, например, в качестве эффективных противотуберкулезных препаратов.

3-азидо-производные рифамицина S представляют собой твердые вещества оранжевого цвета, нерастворимые в воде, растворимые в большинстве обычных органических растворителей, особенно хорошо в галогенированных углеводородах. Строение этих соединений может быть представлено общей формулой I:

где X=N₃, Y=Z=H или (СН₃)₂С< или С₆Н₅СН< или С₆Н₁₀<.

Наиболее близким к заявляемому по технической сущности и достигаемому результату является способ получения 3-азидо-рифамицина S (X=N₃, Y=Z=H, пат. США № 4007169, C 07 D 498/08, 1975, прототип), включающий взаимодействие рифамицина S с азидом натрия в растворителе путем перемешивания реагентов при температуре от 0°С до 100°С в течение как минимум 0,5 часа. В качестве растворителей, особенно подходящих для проведения данной реакции, отмечены диметилформамид, метилформамид, диметилсульфоксид, пирролидон и ряд других растворителей, относящихся к группе апротонных биполярных растворителей. После проведения реакции продукт выделяют с использованием либо препаративной колоночной хроматографии, либо дробной кристаллизации. Выход целевого продукта составляет 21%.

К недостаткам известного способа получения 3-азидо-рифамицина S следует отнести, в первую очередь, невысокий выход продукта, а также использование высокотоксичных и достаточно дорогостоящих растворителей. Кроме того, при проведении реакции происходит образование значительного числа побочных продуктов. Следует также отметить, что растворы производных рифамицина в таких растворителях как диметилформамид представляют повышенную опасность для работников химических производств из-за того, что диметилформамид сильно увеличивает проницаемость клеточных мембран. К недостаткам относится и использование колоночной хроматографии для выделения целевого продукта, что требует специального оборудования и применения достаточно дорогостоящих сорбентов, а также создает проблему утилизации (регенерации) отработанного сорбента.

Задачей предлагаемого технического решения является повышение эффективности способа получения 3-азидо-производных рифамицина S за счет увеличения выхода целевого продукта и упрощения процесса его выделения.

Выполнение поставленной задачи достигается тем, что в способе получения 3-азидо-производных рифамицина S формулы I:

где X=N₃, Y=Z=H или (СН₃)₂С< или С₆Н₅СН< или С₆Н₁₀<, включающем взаимодействие 3-галогенпроизводного рифамицина S в среде растворителя, в качестве которого используют простые алифатические спирты с числом атомов углерода от 1 до 5 или ацетонитрил или смесь воды и несмешивающегося с водой органического растворителя, выбранного из ряда: этилацетат, метилацетат, бензол или его моно- или диметильные аналоги, хлорированные углеводороды с числом атомов углерода от 1 до 3, с солью азотистоводородной кислоты, в качестве которой используют азид натрия или азид калия, при температуре от 0°С до 100°С в течение 0,5-2 часов, целевой продукт извлекают экстракцией несмешивающимся с водой органическим растворителем или разбавлением реакционной смеси водой с последующим фильтрованием. Ниже приведена схема процесса:

Из химической литературы известно, что атом галогена в галогенхинонах, каковыми и являются 3-галогенпроизводные рифамицина S, достаточно подвижен и может быть замещен подходящим заместителем.

Нами обнаружено, что взаимодействие 3-галогенпроизводных рифамицина S с азидом натрия либо азидом калия, проводимое в заявляемых условиях, приводит к быстрому образованию 3-азидо-производных рифамицина S с высоким выходом, при этом целевое соединение не требует очистки и может быть непосредственно использовано для последующих превращений.

Предлагаемое техническое решение является новым, имеет изобретательский уровень и промышленно применимо.

Сущность заявляемого способа поясняется примерами его осуществления.

Пример 1.

В стеклянный реактор, снабженный термометром и мешалкой, помещают 1500 мл этанола и при перемешивании добавляют 77,5 г (0,1 моль) 21,23-изопропилиденового производного – бром-рифамицина S, полученного по методике, описанной в патенте Бельгии № 893873, а затем приливают раствор 9,7 г (0,15 моль) азида натрия в 30 мл воды. Перемешивают реакционную массу при температуре 20°С в течение 2 часов, после чего ее разбавляют 3000 мл воды, полученный продукт отфильтровывают, промывают водой и сушат. Получают 21,23-изопропилиденового производного 3-азидо-рифамицина S.

Выход 21,23-изопропилиденового производного 3-азидо-рифамицина S 71,6 г (92%).

Данные CHN анализа: С 62,1, Н 6,1, N 7,15, C₄₀H₄₈N₄O₁₂.

ИК-спектр: 2165 см^-1, что подтверждает наличие азидо-группы.

спектр ПМР: отсутствует сигнал для протона при С(3).

Высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ): гомогенен.

Пример 2

В стеклянный реактор, снабженный термометром и мешалкой помещают 500 мл этилацетата и при перемешивании добавляют 73,0 г (0,1 моль) 3-хлоррифамицина S, полученного по методике, описанной в патенте Германии № 2548128, а затем приливают раствор 12,1 г (0,15 моль) азида калия в 100 мл воды. Перемешивают реакционную массу при температуре 20°С в течение 2 часов, после чего продукт экстрагируют этилацетатом, органическую фазу промывают водой, сушат безводным сульфатом натрия и упаривают под вакуумом.

Выход 3-азидо-рифамицина S 63,4 г (86%).

Данные CHN анализа: С 60,4, Н 6,0, N 7,61, С₃₇H₄₄N₄O₁₂.

ИК-спектр: 2170 см^-1‘, что подтверждает наличие азидо-группы.

спектр ПМР: отсутствует сигнал для протона при С(3).

Высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ): гомогенен.

Пример 3

В стеклянный реактор, снабженный термометром и мешалкой помещают 1500 мл этанола и при перемешивании добавляют 91 г (0,1 моль) 21,23-бензилиденового производного 3-иод-рифамицина S, полученного по методике, аналогичной описанной в патенте Бельгии № 893873, а затем приливают раствор 9,7 г (0,15 моль) азида натрия в 30 мл воды. Проведение реакции и выделение продукта осуществляют как в примере 1.

Выход 21,23-бензилиденового производного 3-азидо-рифамицина S 73,4 г (89%).

Данные CHN анализа: С 14,15, Н 5,94, N 6,71, C₄₄H₄₈N₄O₁₂.

ИК-спектр: 2168 см^-1, что подтверждает наличие азидо-группы.

спектр ПМР: отсутствует сигнал для протона при С(3).

Высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ): гомогенен.

Пример 4

Проводят реакцию, как в примере 1, с 85,5 г (0,1 моль) 21,23-циклогексилиденового производного 3-бром-рифамицина S.

Выход 21,23-циклогексилиденового производного 3-азидо-рифамицина S 77 г (90%).

Данные СНN анализа: С 63,1, Н 6,47, N 6,79, C₄₃H₅₂N₄O₁₂.

ИК-спектр: 2172 см^-1, что подтверждает наличие азидо-группы.

спектр ПМР: отсутствует сигнал для протона при С(3).

Высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ): гомогенен.

Аналогично приведенным выше примерам 1-4 осуществлялись примеры 5-7.

Процесс получения производных 3-азидо-рифамицина S в примерах 5-7 проводят аналогично примеру 1, а в примерах 8-13 аналогично примеру 2. Реагенты и параметры процесса приведены в таблице.

Как видно из таблицы, заявляемый способ позволяет примерно на 65% повысить выход целевого продукта по сравнению со способом-прототипом. Кроме того, как показали полученные результаты проведения реакции между 3-галогенпроизводным рифамицина S и азидом натрия или азидом калия в гомогенных либо гетерогенных условиях, целевой продукт образуется быстро, в мягких условиях и с высоким выходом, что позволят свести к минимуму образование побочных продуктов и получать целевой продукт высокого качества.

Таблица
№ примера	X	Y, Y	азид	Температура,°С	растворитель	выход продукта, %
1	Вr	(СН3)2С<	NaN3	20	этанол	92
2	Сl	Н	КN3	20	этилацетат	86
3	I	С6Н5СН-	NaN3	20	этанол	89
4	Вr	С6Н10<	NaN3	20	этанол	90
5	Вr	(СН3)2С<	NaN3	0	метанол	88
6	Вr	С6Н5СН-	NaN3	20	пропанол-1	87
7	Вr	(СН3)2С<	NaN3	60	ацетонитрил	85
8	Вr	(СН3)2С<	NaN3	20	хлороформ	89
9	Вr	(СН3)2С<	NaN3	20	хлористый метилен	90
10	Вr	(СН3)2С<	NaN3	30	метилацетат	92
11	Вr	(СН3)2С<	NaN3	20	бензол	85
12	Вr	(СН3)2С<	NaN3	30	толуол	87
13	Вr	(СН3)2С<	NaN3	60	м-ксилол	84
прототип	Н	Н	NaN3	0-100	апротонный диполярный	21
общая формула 3-галоген производных рифамицина S

Формула изобретения

Способ получения 3-азидопроизводных рифамицина S формулы I

где X=N₃, Y=Z=H или (СН₃)₂С< или С₆Н₅СН< или С₆Н₁₀<,

включающий взаимодействие 3-галогенпроизводного рифамицина S в среде растворителя, в качестве которого используют простые алифатические спирты с числом атомов углерода от 1 до 5 или ацетонитрил или смесь воды и несмешивающегося с водой органического растворителя, выбранного из ряда: этилацетат, метилацетат, бензол или его моно- или диметильные аналоги, хлорированные углеводороды с числом атомов углерода от 1 до 3, с солью азотистоводородной кислоты, в качестве которой используют азид натрия или азид калия, при температуре от 0 до 100°С в течение 0,5-2 ч, и извлечение целевого продукта экстракцией несмешивающимся с водой органическим растворителем или разбавлением реакционной смеси водой с последующим фильтрованием.

HE4A – Изменение адреса для переписки с обладателем патента Российской Федерации на изобретение

Новый адрес для переписки с патентообладателем:

197376, Санкт-Петербург, ул. Академика Павлова, 12, ЗАО “Вектон”

Извещение опубликовано: 10.04.2006 БИ: 10/2006

MM4A – Досрочное прекращение действия патента СССР или патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе

Дата прекращения действия патента: 28.09.2007

Извещение опубликовано: 10.01.2009 БИ: 01/2009

NF4A Восстановление действия патента СССР или патента Российской Федерации на изобретение

Дата, с которой действие патента восстановлено: 10.01.2009

Извещение опубликовано: 10.01.2009 БИ: 01/2009

HE4A – Изменение адреса для переписки с обладателем патента Российской Федерации на изобретение

Новый адрес для переписки с патентообладателем:

192019, Санкт-Петербург, ул. 2 Луч, 9а, ЗАО «Вектон», Генеральному директору

Извещение опубликовано: 20.04.2010 БИ: 11/2010