Патент на изобретение №2245336
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3-АМИНОПРОИЗВОДНЫХ РИФАМИЦИНА S
(57) Реферат:
Изобретение относится к области химической технологии органических веществ, а именно к способу получения производных 3-аминорифамицина S формулы I, обладающих свойствами антибиотиков. где X=NH2, Y=Z=H, или (СН3)2С<, или С6Н5СН<, или С6Н10<. Способ получения 3-аминопроизводных рифамицина S, включают перемешивания 3-галогенпроизводного рифамицина S в среде растворителя, в качестве которого используют простые алифатические спирты с числом атомов углерода от 1 до 5, или ацетонитрил, или смесь воды и несмешивающегося с водой органического растворителя, выбранного из ряда: этилацетат, метилацетат, бензол или его моно- или диметильные аналоги, хлорированные углеводороды с числом атомов углерода от 1 до 3, с солью азотисто-водородной кислоты, в качестве которой используют азид натрия, при температуре 0-100°С в течение 0,5-2 часов, последующее превращение полученного 3-азидопроизводного рифамицина S в целевой продукт с помощью восстановительного агента, в качестве которого используют смесь цинка или железа с уксусной кислотой, или водород в присутствии палладиевого катализатора, с последующей обработкой окислительным агентом, в качестве которого используют хлорид железа (III), или окись марганца (IV), или перекись водорода, или персульфаты, или воздух, и извлечение целевого продукта проводят экстракцией несмешивающимся с водой органическим растворителем или разбавлением реакционной смеси водой с последующей кристаллизацией продукта. Технический результат – повышение эффективности способа получения 3-аминопроизводных рифамицина S за счет увеличения выхода целевого продукта и процесса его выделения. 1 табл.
Предлагаемое изобретение относится к области химической технологии органических веществ, а именно к способам получения производных 3-аминорифамицина S, обладающих свойствами антибиотиков. 3-аминопроизводные рифамицина S формулы I, где X=NH2, Y=Z=H, или (СН3)2С<, или С6Н5СН<, или С6Н10<, представляют интерес и как самостоятельные антибактериальные средства (их антибактериальная активность выше, чем у рифамицина S), и как исходные соединения для получения многочисленных полусинтетических аналогов рифамицина S, находящих применение, например, в качестве эффективных противотуберкулезных препаратов. Известно несколько способов получения 3-аминопроизводных рифамицина S. Патент Германии N 1670377, 1974 г., сообщает о получении 3-аминорифамицина S прямым аминированием рифамицина S (формула I, X=Y=Z=H), но выходы при этом методе крайне низки (около 1%) и продукт выделяют колоночной хроматографией, что делает данный метод непригодным для промышленного использования. В патенте США N 4217277, C 07 D 413/04, описан способ получения 3-аминорифамицина S восстановлением цинком с уксусной кислотой 3-нитрорифамицина S (формула I, X=NO2, Y=Z=H), который, в свою очередь, получают из 3-броморифамицина S (формула I, X=Br, Y=Z=H). Несмотря на достаточно высокий выход целевого соединения недостатком метода является то, что при получении 3-нитрорифамицина S используют диметилформамид, который является высокотоксичным и относительно труднодоступным в промышленных масштабах соединением. Наиболее близким к заявляемому по технической сущности и достигаемому результату является способ получения 3-аминорифамицина S (Пат. США N 4007169, C 07 D 498/08, 1975, прототип), включающий взаимодействие рифамицина S с азидом натрия в растворителе путем перемешивания реагентов при температуре от 0°С до 100°С в течение как минимум 0.5 часа. В качестве растворителей, особенно подходящих для проведения данной реакции, отмечены диметилформамид, метилформамид, диметилсульфоксид, пирролидон и ряд других растворителей, относящихся к группе апротонных биполярных растворителей. После проведения реакции продукт выделяют с использованием либо препаративной колоночной хроматографии, либо дробной кристаллизации. Выход целевого продукта составляет 25-30%. К недостаткам известного способа получения 3-аминорифамицина S следует отнести в первую очередь невысокий выход продукта, а также использование высокотоксичных и достаточно дорогостоящих растворителей. Кроме того, при проведении реакции происходит образование значительного числа побочных продуктов. Следует также отметить, что растворы производных рифамицина в таких растворителях, как диметилформамид, представляют повышенную опасность для работников химических производств из за того, что диметилформамид сильно увеличивает проницаемость клеточных мембран. К недостаткам относится и использование колоночной хроматографии для выделения целевого продукта, что требует специального оборудования и применения достаточно дорогостоящих сорбентов, а также создает проблему утилизации (регенерации) отработанного сорбента. Задачей предлагаемого технического решения является повышение эффективности способа получения 3-аминопроизводных рифамицина S за счет увеличения выхода целевого продукта и упрощения процесса его выделения. Выполнение поставленной задачи достигается тем, что в способе получения 3-аминопроизводных рифамицина S формулы I где X=NH2, Y=Z=H, или (СН3)2С<, или С6Н5СН<, или С6Н10<, включающем получение 3-азидопроизводного рифамицина S путем перемешивания 3-галогенпроизводного рифамицина S в среде растворителя, в качестве которого используют простые алифатические спирты с числом атомов углерода от 1 до 5 или ацетонитрил или смесь воды и несмешивающегося с водой органического растворителя, выбранного из ряда: этилацетат, метилацетат, бензол или его моно- или диметильные аналоги, хлорированные углеводороды с числом атомов углерода от 1 до 3, с солью азотисто-водородной кислоты, в качестве которой используют азид натрия или азид калия, при температуре от 0°С до 100°С в течение 0.5-2 часов, с последующим превращением полученного 3-азидопроизводного рифамицина S в целевой продукт с помощью восстановительного агента, в качестве которого используют смесь цинка или железа с уксусной кислотой, или водород в присутствии палладиевого катализатора, с последующей обработкой окислительным агентом, в качестве которого используют хлорид железа (III), или окись марганца (IV), или перекись водорода, или персульфаты, или воздух, извлечение целевого продукта проводят экстракцией несмешивающимся с водой органическим растворителем или разбавлением реакционной смеси водой с последующей кристаллизацией продукта. Схема превращения 3-галогенпроизводного рифамицина S (формула I, где X=Br, Cl, I; Y=Z=H, или (СН3)2С<, или С6Н5СН<, или С6Н10<) в 3-аминопроизводное рифамицина S (формула I, X=NH2, Y=Z=H, или (СН3)2С<, или С6Н5СН<, или С6Н10<) приведена ниже. Из химической литературы известно, что атом галогена в галоген хинонах, каковым и является 3-галогенрифамицин S, достаточно подвижен и может быть замещен подходящим заместителем (см., например, Houben Weil, Metoden der Organische Chimie). Кроме того, азидогруппа в органических соединениях может быть восстановлена в аминогруппу в мягких условиях с использованием различных восстановительных агентов (Houben Weil, Metoden der Organische Chimie, В. IV, S. 533). Нами обнаружено, что взаимодействие 3-галогенпроизводных рифамицина S с солью азотисто-водородной кислоты, проводимое в заявляемых условиях, приводит к быстрому образованию 3-азидорифамицина S с высоким выходом, при этом соединение не требует очистки и может быть непосредственно использовано для последующего превращения в 3-аминопроизводное рифамицина S, а восстановление азидо- в аминогруппу гладко происходит в мягких условиях с использованием такого восстановительного агента, как смесь цинка или железа с уксусной кислотой, либо водород в присутствии палладиевого катализатора. Предлагаемое техническое решение является новым, имеет изобретательский уровень и промышленно применимо. Сущность заявляемого способа поясняется примерами его осуществления. Пример 1. В стеклянный реактор, снабженный термометром и мешалкой помещают 1500 мл метанола и при перемешивании добавляют 86.2 г (0.1 моль) 21,23 изопропилиденового производного 3-иодрифамицина S, полученного по методике, описанной в патенте Германии N 2548128, а затем раствор 9.7 г (0.15 моль) азида натрия в 30 мл воды. Перемешивают реакционную массу при температуре 20°С в течение 2 часов, после чего к реакционной массе добавляют палладиевый катализатор (10% Pd на окиси алюминия) и гидрируют при давлении 1 атм и температуре 20°С до полного восстановления 3-азидорифамицина S, отфильтровывают от катализатора и перемешивают фильтрат с 40 г активной окиси марганца (IV) в течение 30 минут. Отфильтровывают от осадка, а фильтрат разбавляют 2000 мл воды, и полученный продукт отфильтровывают, промывают несколько раз водой и сушат. Выход 21,23 изопропилиденового производного-3-аминорифамицина S 67.5 г (90%). Данные CHN анализа соответствуют формуле C40H50N2O12 спектр ПМР: отсутствует сигнал для протона при С(3) и присутствует сигнал 2х протонов NH2 группы при 5.7-6.7 м.д. Высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ): продукт гомогенен. Пример 2 В стеклянный реактор, снабженный термометром и мешалкой, помещают 500 мл этилацетата и при перемешивании добавляют 73.0 г (0.1 моль) 3-хлоррифамицина S, полученного по методике, описанной в патенте Германии N 2548128, а затем раствор 12.1 г (0.15 моль) азида калия в 100 мл воды. Перемешивают реакционную массу при температуре 20°С в течение 2 часов, после чего полученный 3-азидорифамицин S экстрагируют этилацетатом, органическую фазу промывают водой и сушат безводным сульфатом натрия. К полученному раствору при перемешивании и температуре 40°С добавляют 13 г цинковой пыли и 5 мл уксусной кислоты и перемешивают 2 часа. Отфильтровывают от осадка и перемешивают фильтрат в течение 1 часа с раствором 50 г хлорида железа (III) в 200 мл воды. Органическую фазу промывают 3 раза водой, сушат безводным сульфатом натрия и упаривают под вакуумом. Выход 3-аминорифамицина S 61.8 г (87%). Данные CHN анализа соответствуют формуле C37H46N2O12 УФ-спектр спектр ПМР: отсутствует сигнал для протона при С(3) и присутствует сигнал 2х протонов NН2 группы при 5.7-6.7 м.д. Высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ): продукт гомогенен. Пример 3 Процесс получения 3-аминопроизводного рифамицина S проводят аналогично примеру 2. В качестве 3-галоген-производного рифамицина S берут 86.3 г (0.1 моль) 21,23 бензилиденового производного 3-бромрифамицина S. В качестве растворителя используют хлороформ, вместо цинка берут 15 г железного порошка, а в качестве окислителя используют кислород воздуха. Выход 21,23 бензилиденового производного-3-аминорифамицина S 73.5 г (92%). Данные CHN анализа соответствуют формуле C44H50N2O12 спектр ПМР: отсутствует сигнал для протона при С(3) и присутствует сигнал 2х протонов NH2 группы при 5.7-6.7 м.д. Высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ): продукт гомогенен. Пример 4 Процесс получения 3-аминопроизводного рифамицина S проводят аналогично примеру 2. В качестве 3-галогенпроизводного рифамицина S берут 85.5 г (0.1 моль) 21,23 циклогексилиденового производного 3-бромрифамицина S. В качестве растворителя используют хлористый метилен. Выход 21,23 циклогексилиденового производного 3-аминорифамицина S 74.4 г (94%). Данные CHN анализа соответствуют формуле C43H54N2O12 спектр ПМР: отсутствует сигнал для протона при С(3) и присутствует сигнал 2х протонов NH2 группы при 5.7-6.7 м.д. Высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ): продукт гомогенен. Процесс получения производных 3-амино-рифамицина S в примерах 5-6 проводят аналогично примеру 1, а в примерах 7-12 аналогично примеру 2. Реагенты и параметры процесса приведены в таблице. Как видно из таблицы, заявляемый способ позволяет на 65% повысить выход целевого продукта по сравнению со способом-прототипом. Кроме того, как показали полученные результаты проведения реакции между 3-галогенпроизводным рифамицина S и солями азотисто-водородной кислоты в гомогенных либо гетерогенных условиях, и превращение полученного 3-азидопроизводного рифамицина S в 3-аминопроизводное рифамицина S, целевой продукт образуется быстро, в мягких условиях и с высоким выходом, что позволяет свести к минимуму образование побочных продуктов и получать целевой продукт высокого качества.
Формула изобретения
Способ получения 3-аминопроизводных рифамицина S формулы I где X=NH2, Y=Z=H или (СН3)2С< или С6Н5СН< или С6Н10<, включающий получение 3-азидопроизводного рифамицина S путем перемешивания 3-галогенпроизводного рифамицина S в среде растворителя, в качестве которого используют простые алифатические спирты с числом атомов углерода от 1 до 5 или ацетонитрил или смесь воды и несмешивающегося с водой органического растворителя, выбранного из ряда: этилацетат, метилацетат, бензол или его моно- или диметильные аналоги, хлорированные углеводороды с числом атомов углерода от 1 до 3, с солью азотистоводородной кислоты, в качестве которой используют азид натрия или азид калия, при температуре 0-100°С в течение 0,5-2 ч, последующее превращение полученного 3-азидопроизводного рифамицина S в целевой продукт с помощью восстановительного агента, в качестве которого используют смесь цинка или железа с уксусной кислотой, или водород в присутствии палладиевого катализатора, с последующей обработкой окислительным агентом, в качестве которого используют хлорид железа (III), или окись марганца (IV), или перекись водорода, или персульфаты, или воздух, и извлечение целевого продукта проводят экстракцией несмешивающимся с водой органическим растворителем или разбавлением реакционной смеси водой с последующей кристаллизацией продукта.
HE4A – Изменение адреса для переписки с обладателем патента Российской Федерации на изобретение
Новый адрес для переписки с патентообладателем:
Извещение опубликовано: 10.04.2006 БИ: 10/2006
MM4A – Досрочное прекращение действия патента СССР или патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе
Дата прекращения действия патента: 28.09.2007
Извещение опубликовано: 10.01.2009 БИ: 01/2009
NF4A Восстановление действия патента СССР или патента Российской Федерации на изобретение
Дата, с которой действие патента восстановлено: 10.01.2009
Извещение опубликовано: 10.01.2009 БИ: 01/2009
HE4A – Изменение адреса для переписки с обладателем патента Российской Федерации на изобретение
Новый адрес для переписки с патентообладателем:
Извещение опубликовано: 20.04.2010 БИ: 11/2010
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
макс. (
) (226(4.47), 265(4.5), 31.1(4.1), 365(3.87), 520(3.04)), что соответствует литературным данным (Kump W., Bickel H., Hev. Chem. Acta, Vol. 56, Fasc. 7(1973) Nr. 244, p. 2348-2377):
