Патент на изобретение №2245146

(54) СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОГО ЛИМФОЛЕЙКОЗА

(57) Реферат:

Изобретение относится к медицине, а именно к онкогематологии, и может быть использовано у пожилых больных хроническим лимфолейкозом, сопровождаемым хронической сердечно-сосудистой недостаточностью. Способ включает использование химиопрепаратов и цитопротектора. При этом за неделю до начала химиотерапевтического лечения назначают предуктал в дозе 105 мг ежедневно. На этом фоне забирают кровь из локтевой вены в объеме 200 мл во флакон с глюгициром, центрифугируют ее, отбирают плазму, делят на две части, добавляют в 1-й флакон – циклофосфан – 600-800 мг/м², винкристин – 1,4 мг/м², во второй флакон – адриамицин – 50 мг/м², инкубируют 30 мин при 37°С и внутривенно капельно вводят больным. Одновременно принимают преднизолон в дозе 60 мг/м² с первого дня и в течение последующих 5 дней и предуктала в дозе 105 мг ежедневно в течение недели, а затем еще две недели в дозе 60 мг ежедневно. Все процедуры в указанной последовательности повторяют 4-6 раз. Способ позволяет уменьшить токсические проявления химиотерапии при использовании адекватных доз цитостатиков, в том числе антрациклиновых антибиотиков, без усугубления проявлений их токсичности за счет кардиопротекторного действия предуктала. 5 табл.

Изобретение относится к медицине, а именно к онкогематологии, и может быть использовано для лечения пожилых больных с хроническим лимфолейкозом, сопровождаемым хронической сердечно-сосудистой недостаточностью.

Около 70% больных хроническим лимфолейкозом составляют пациенты пожилого возраста, у которых, помимо основного процесса, имеются возрастные органические и функциональные изменения, а нередко и тяжелые сопутствующие заболевания с той или иной степенью недостаточности функционирования органов и систем. Уровень эндотоксикоза у больных хроническим лимфолейкозом возрастает, с одной стороны, по мере распространения злокачественного процесса, с другой, – усугубляется сопутствующей патологией и проводимой химиотерапией. Как правило, такие больные имеют выраженные гепатологические нарушения. Последнее обстоятельство обусловлено прямым токсическим действием противоопухолевых препаратов, особенно повреждающих паренхиматозные органы, а антрациклиновые антибиотики обладают известной выраженной кардиотоксичностью.

Поэтому снижение токсичности от применения химиопрепаратов, использующихся для лечения, которое, является единственной возможностью продления жизни этих больных, необходимо. В этой связи для онкологической клиники актуальными остаются вопросы, связанные с риском проведения химиотерапии у пожилых больных хроническим лимфолейкозом с сопутствующей патологией.

Известен способ снижения кардиотоксичности у больных раком молочной железы (Сычева Е.А. Оценка кардиотоксичности и возможности ее коррекции при химиотерапии на аутосредах организма в комплексном лечении рака молочной железы. – Автореф…. канд. мед. наук. – Ростов-на-Дону, 2003 г.).

Автор использует для лечения больных раком молочной железы аутокровь и аутоплазму, проинкубированные с химиопрепаратами. При проведении аутоплазмохимиотерапии химиопрепараты разводили в 10 мл физраствора смешивали со 100 мл плазмы больных: винкристин по 1 мг и метатрексат по 25 мг в 1 и 8 дни; 5-фторурацил по 500 мг, циклофосфан по 200 мг в 1, 3, 5, 8, 10, 12 дни, доксорубицин по 30 мг в 1, 3, 5, 8, 10, 12 дни. Флаконы инкубировали при 37°С в течение 1 часа и вводили внутривенно капельно 3 раза в неделю.

Автору удалось снизить количество случаев кардиотоксичности, выявляемой электрокардиографически и эхокардиографически с 20% до 3-5%.

Однако исследования проведены у больных раком молочной железы, имеющих значительно более молодой возраст, чем у больных хроническим лимфолейкозом. Во-вторых, в группе исследуемых пациенток только 7% женщин страдали до начала лечения кардиогенной патологией, автор не исследовал отдельно группу больных, имеющих изначально скомпроментированную сердечно-сосудистую систему. В-третьих, уровень активности трансаминаз в сыворотке крови больных при проведении химиотерапии на аутоплазме значительно превосходил контрольные значения, что указывает на существование гепато- и кардиотоксических проявлений предложенного способа, проявляемых на молекулярном уровне.

Известно, что для лечения хронического лимфолейкоза наибольшее распространение получила схема CHOP, ставшая одним из золотых стандартов (М.А.Волкова. Хронический лимфолейкоз./УВ кн.: Клиническая онкогематология. – М.: – Медицина. – 2001 г.). Эта схема включает:

Циклофосфан – 750 мг/м² внутривенно в 1-й день

Винкристин – 1,4 мг/м² внутривенно в 1-й день

Адриамицин – 50 мг/м² внутривенно в 1-й день

Преднизолон – 60 мг/м² внутрь с 1-го по 5-й день.

Интервалы между циклами составляют 21-28 дней в зависимости от показателей крови. Дозы отдельных препаратов иногда варьируют. Авторы проводят от 6 до 12 циклов, стремясь получить максимальный эффект.

При лечении по схеме CHOP удается достичь полных и частичных ремиссий у 77% больных.

Однако используемый в этой схеме адриамицин обладает выраженной кардиотоксичностью, которая проявляется либо остро: в виде острых предсердных и желудочковых аритмий, развивающихся в течение первых часов после введения, либо – в виде токсического миокардита или синдрома перикардита-миокардита, наблюдающихся в течение нескольких дней или недель после введения. Хронические эффекты наблюдаются в течение недель или месяцев после введения и состоят из кумулятивного, зависимого от дозы повреждения клеток миокарда, исходом которого может стать застойная сердечная недостаточность. Хроническая токсичность выражается в виде стойкой кардиомиопатии. Частота возникновения явной сердечной недостаточности при дозе 550 мг/м² превышает 10%. У больных с органическими поражениями сердца кардиотоксичность может развиваться при более низких дозах, чем рекомендованный кумулятивный предел, поэтому применение адриамицина таким больным противопоказано.

Авторы не применяли указанную схему у больных с наличием сердечно-сосудистой патологии и не использовали кардиопротекторы для предотвращения проявлений кардитоксичности у пожилых больных с хроническим лимфолейкозом.

Целью настоящего изобретения является снижение токсического действия химиопрепаратов при лечении онкогематологических больных.

Поставленная цель достигалась тем, что за неделю до начала химиотерапевтического лечения, больным хроническим лимфолейкозом назначали цитопротектор – предуктал в дозе 105 мг ежедневно, на этом фоне забирали кровь из локтевой вены в объеме 200 мл во флакон с глюгициром, центрифугировали ее, отбирали плазму делили на две части, разводили на физрастворе и добавляли к плазме препараты, применямые для проведения химиотерапии в следующих дозировках:

в 1-й флакон – циклофосфан – 600-800 мг/м², винкристин – 1,4 мг/м²

во второй флакон – адриамицин – 50 мг/м².

Флаконы инкубировали 30 мин при 37°С, и внутривенно капельно вводили больным плазму с растворенными в ней химиотрепаратами. Преднизолон в дозе 60 мг/м² больные, получали внутрь с первого дня и в течение последующих 5 дней. Предуктал на фоне проведения курса химиотерапии больные получали в дозе 105 мг ежедневно, а затем еще две недели в дозе 70 мг ежедневно.

Всего проводили 4-6 таких курса лечения с интервалом 28 дней между введением цитостатиков.

Изобретение является новым, так как оно неизвестно из уровня медицины в области онкологии для обеспечения кардиотропного пособия при химиотерапевтическом лечении онкогематологических больных пожилого возраста, имеющих дисфункциональные расстройства сердечно-сосудистой системы. Новизна изобретения заключается в том, что при проведении химиотерапии препараты вводят на аутоплазме больного, чередуя введение антрациклиновых антибиотиков и алкилирующих цитостатиков на фоне предшествующего и сопровождающего перорального приема предуктала. Изобретение имеет изобретательский уровень, так как оно не известно для специалиста-онколога-гематолога в этой области и явным образом не следует из уровня клинической химиотерапии онкологических больных.

Применение аутоплазмы в качестве среды для растворения и введения химиопрепаратов обусловливает комбинирование их специфического действия с дополнительной неспецифической стимуляцией иммунной системы, вызываемой клеточными элементами плазмы, а применение предуктала оказывает кардиопротекторное действие.

В доступных источниках информации России, стран СНГ и за рубежом указаний на подобный способ улучшения непосредственных результатов лечения больных хроническим лимфолейкозом, имеющих выраженную сердечно-сосудистую патологию при одновременном объективном снижении побочных токсических проявлений препаратов не обнаружено.

Изобретение является промышленно применимым, так как может быть многократно воспроизведено и использовано в здравоохранении, в лечебных учреждениях специализированного и терапевтического профиля.

Способ осуществляется следующим образом.

После верификации хронического лимфолейкоза в процессе исследования функциональной активности сердечно-сосудистой системы, в среднем за неделю до начала химиотерапевтического лечения больным назначали цитопротектор – предуктал в дозе 105 мг ежедневно, на этом фоне забирали кровь из локтевой вены в объеме 200 мл во флакон с глюгициром, центрифугировали ее, отбирали плазму делили на два части, разводили на физрастворе и добавляли к плазме препараты, применямые для проведения химиотерапии в следующих дозировках:

в 1-й флакон – циклофосфан – 600-800 мг/м², винкристин – 1,4 мг/м² во второй флакон – адриамицин – 50 мг/м².

Флаконы инкубировали 30 мин при 37°С, и внутривенно капельно вводили больным плазму с растворенными в ней химиотрепаратами. Преднизолон в дозе 60 мг/м² больные получали внутрь с первого дня и в течение последующих 5 дней. Предуктал на фоне проведения курса химиотерапии больные получали в дозе 105 мг ежедневно, а затем еще две недели в дозе 60-70 мг ежедневно.

Всего проводили 4-6 таких курса лечения с интервалом 28 дней между введением цитостатиков.

Для доказательства приводим выписки из историй болезни, подтверждающих клинический эффект лечения предлагаемым способом.

Пример 1. Больной М., 57 лет, история болезни №2246/89 поступил в гематологическое отделение 1.03.01 г. с диагнозом хронический лимфолейкоз В-клеточная форма, IV стадия по Rai, с поражением всех групп лимфоузлов, печени, селезенки, легких. Сопутствующие заболевания: ишемическая болезнь сердца. Стабильная стенокардия напряжения II класса. Хронический гастродуоденит. Хронический пиелонефрит. Хронический обструктивный бронхит. Портальная гипертензия.

Варикозное расширение вен пищевода I ст. Тромбоцитопения. Анемия смешанного генеза I ст. Вторичный иммунодефицит. Соматогенная астенизация.

После проведенного обследования 2.03.01 г. больному был назначен предуктал в дозе 105 мг ежедневно в течение 7 дней.

12.03.01 г. у больного был произведен забор крови из локтевой вены в объеме 200 мл в мешок для переливания крови с антикоагулянтом (CPDA-1, 49 мл), разделение крови проведено центрифугированием в течение 10 мин при 2500 об./мин, отбирали плазму делили на два части, разводили на физрастворе и добавляли к плазме препараты, применяемые для проведения химиотерапии в следующих дозировках:

в 1-й флакон – циклофосфан – 600 мг/м², винкристин – 1,4 мг/м²

во второй флакон – адриамицин – 50 мг/м².

Флаконы инкубировали 30 мин при 37°С, и внутривенно капельно вводили больному плазму с растворенными в ней химиотрепаратами. Преднизолон в дозе 60 мг/м² больной получал внутрь с первого дня и в течение последующих 5 дней. Предуктал на фоне проведения курса химиотерапии больной получал в дозе 105 мг ежедневно, а затем еще две недели в дозе 60-70 мг ежедневно.

Всего провели 4 таких курса лечения с интервалом 28 дней между введением цитостатиков.

Оценка результата химиотерапии оценивалась по следующим показателям (табл.1-3)

4. По рентгенологическим данным грудной клетки, где оценивается ЛУ средостенья.

До лечения отмечалось увеличение парабронхиальных ЛУ. После лечения отмечалась положительная динамика.

5. По субъективным ощущениям больного:

– отсутствует/меньше выражена/ сохранена в прежней степени ночная потливость;

– отсутствует/меньше выражена/ сохранена в прежней степени общая слабость;

– по наличию др. симптомов, связанных с гиперплазией лимфоидной ткани, гепатоспленомегалией: отмечается уменьшение в размерах периферических ЛУ, уменьшение чувства тяжести в левом, правом подреберье.

Больной наблюдается 26 месяцев без признаков прогрессирования процесса.

Предлагаемым способом было осуществлено лечение 36 больных хроническим лимфолейкозом, имеющих различные варианты сердечно-сосудистой патологии. Ни в одном случае у онкогематологических больных, которым лечение проводилось по предлагаемому способу, не отмечалось нарастания показателя эндогенного токсикоза молекул средней массы, а также активности трансаминаз, креатинина и малонового диальдегида. На электро- и эхокардиограмме каких-либо нарушений, связанных с приемом антрациклиновых антибиотиков выявлено не было.

Мы проследили функциональные показатели у больных хроническим лимфолейкозом, получавших лечение по предлагаемому способу (1 группа), и больных, получавших лечение по схеме CHOP без дополнительного применения предуктала (2 группа).

Как видно из представленных в таблице 1 данных у онкогематологических больных 1 группы до начала лечения отмечались признаки артериальной гипертензии, что в сочетании с повышенными ишемическим и вегетативным индексами свидетельствует о напряжении компенсаторных реакций кровообращения уже в исходном состоянии. Это соответствует представлениям об ухудшении деятельности сердечно-сосудистой системы на фоне повышенной активности симпато-адреналовой системы у онкологических больных.

Результаты мониторинга циркуляции в 1 и 2 группах больных представлены в таблице 5.

Потребление миокардом кислорода определяется рядом факторов, одним из которых служит показатель двойного потребления. У больных с невыраженной левожелудочковой недостаточностью кровообращения показатель ДП является чувствительным индексом определения потребности миокарда в кислороде.

Считается, что если эта величина не превышает 12000 у.е., то даже при наличии выраженной ИБС обеспечиваемый уровень потребления кислорода миокардом остается адекватным (Бураковский В.И., Бокерия Л.А., 1989). Исходные показатели больных 1 группы свидетельствовали о повышенной потребности миокарда онкогематологических больных в кислороде. В процессе проведения химиотерапии у больных 2 группы эта потребность к концу лечения имела тенденцию к повышению. Напротив, у больных основной группы, в ходе проведения химиотерапии на аутоплазме с параллельным приемом предуктала уровень потребления кислорода миокардом становился адекватным.

Известно, что большинство случаев ишемии развивается без значительного нарушения гемодинамики. ИИ – наиболее чувствительный индекс, указывающий на наличие гипоксии миокарда, в 1 группе онкогематологических больных достоверно не изменялся, что можно рассматривать как приспособительную реакцию к условиям кардиодепрессии.

В процессе проведения лечения отмечено изменение вегетативных реакций у больных 2 группы. Найдено, что до операции ИК у больных 1 группы имел положительных коэффициент, что указывало на преобладание симпатического отдела вегетативной нервной системы, такие же показатели сохранялись и после лечения по предложенному способу. Во 2 группе больных после химиотерапии ИК приобрел отрицательное значение, что свидетельствует об активации парасимпатического отдела вегетативной нервной системы.

Исходные показатели SpO₂ у больных 1 группы были несколько ниже нормальных величин 92,1±3,0%, что обусловлено тяжестью онкогематологических больных. После окончания лечения насыщение крови кислородом в обеих группах достоверно не отличались друг от друга.

Техническо-экономическая эффективность “Способа лечения хронического лимфолейкоза” заключается в том, что:

– увеличивается продолжительность и улучшается качество жизни больных;

– уменьшаются токсические побочные проявления противоопухолевой терапии при использовании адекватных доз;

– кардиопротекторное действие предуктала позволяет использовать схемы химиотерапии с включением антрациклиновых антибиотиков без усугубления состояния сердечно-сосудистой системы больных.

Формула изобретения

Способ лечения хронического лимфолейкоза, включающий использование химиопрепаратов и цитопротектора, отличающийся тем, что за неделю до начала химиотерапевтического лечения назначают предуктал в дозе 105 мг ежедневно, на этом фоне забирают кровь из локтевой вены в объеме 200 мл во флакон с глюгициром, центрифугируют ее, отбирают плазму, делят на две части, добавляют в 1-й флакон – циклофосфан – 600-800 мг/м², винкристин – 1,4 мг/м², во второй флакон – адриамицин – 50 мг/м², инкубируют 30 мин при 37°С и внутривенно капельно вводят больным с одновременным приемом преднизолона в дозе 60 мг/м² с первого дня и в течение последующих 5 дней и предуктала в дозе 105 мг ежедневно в течение недели, а затем еще две недели в дозе 60 мг ежедневно, все процедуры в указанной последовательности повторяют 4-6 раз.

MM4A Досрочное прекращение действия патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе

Дата прекращения действия патента: 21.05.2005

Извещение опубликовано: 27.12.2006 БИ: 36/2006