Патент на изобретение №2243232

(54) 3АЛЬФА-ГИДРОКСИ-3БЕТА-МЕТОКСИМЕТИЛ-21-ГЕТЕРОЦИКЛ-ЗАМЕЩЕННЫЕ СТЕРОИДЫ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СПОСОБ ОБЛЕГЧЕНИЯ ИЛИ ПРОФИЛАКТИКИ БЕССОННИЦЫ ИЛИ ПОГРУЖЕНИЯ В НАРКОЗ

(57) Реферат:

Изобретение касается соединений, общей формулы (1)

в которых R₁ – Н или метил; R₂ –5– или 5-Н; R₃ – присоединенная по атому N гетероарильная группа или группа -X-R₄; R₄ – присоединенная по атому углерода гетероарильная группа и Х обозначает О или S, и их фармацевтически приемлемых солей. Изобретение направлено также на использование 3-гидрокси-3-метоксиметил-замещенных стероидов в качестве седативных/снотворных средств или для погружения в наркоз. 3 с. и 21 з.п.ф-лы, 1 табл.

Область техники, к которой относится изобретение

Данное изобретение относится к области медицинской химии и к новым производным стероидов, а также к способам модуляции возбудимости головного мозга. В частности изобретение относится к 3-гидрокси-3-метоксиметил-21 -замещенным-5-(и 5-)прегнан-20-онам со свойствами, желательными при использовании в качестве седативных/снотворных средств и анестезирующих средств.

Уровень техники

Природные нейроактивные стероиды являются неприемлемыми в качестве седативных/снотворных средств, поскольку они имеют плохую биодоступность при пероральном применении вследствие быстрого первичного метаболизма (см. статью Hogenkamp D.J. и соавт., J. Med. Chem., 40:61-72 (1997)). Введение 3-заместителя приводит к образованию нейроактивных стероидов, которые действительно проявляют сильную активность при пероральном введении у животных, но, как правило, продолжающуюся слишком долго, чтобы использовать их в качестве седативных/снотворных средств. Седативные/снотворные средства должны иметь время полувыведения из организма человека <5 часов, чтобы избежать остаточных эффектов на следующий день и накопление при непрерывной ночной дозировке (см. статью Nicholson A.N., Drugs, 31:164-176 (1986)). Однако авторами обнаружено, что 3-метоксиметил-замещенные стероиды при сохранении пероральной активности других 3-замещенных нейроактивных стероидов имеют продолжительность действия, которая делает их приемлемыми в качестве седативных/снотворных средств и анестезирующих средств.

Bolger и соавт. в патенте США 5232917 описывают соединения следующей формулы:

где каждое в отдельности из R₁-R₁₃ выбрано из большого числа групп. Соединения описаны как используемые в качестве противосудорожных, седативных/снотворных и анестезирующих агентов.

В Международной опубликованной заявке WO 95/21617 описаны соединения следующей формулы:

где каждое в отдельности из R, R₁-R₁₀ выбрано из большого числа групп. Соединения описаны как используемые в качестве противосудорожных, седативных/снотворных и анестезирующих агентов.

Сущность изобретения

Данное изобретение относится к 3-гидрокси-3-метоксиметил-21-замещенным-5– (и 5-)прегнан-20-онам со свойствами, особенно желательными для использования в качестве седативных/снотворных и анестезирующих средств.

Данное изобретение направлено также на применение соединения формулы 1 в качестве анестезирующего средства.

Первым объектом данного изобретения являются новые метоксиметил-замещенные стероиды формулы 1.

Вторым объектом данного изобретения является способ облегчения или профилактики бессонницы у субъекта-животного или погружения в наркоз путем введения указанному субъекту-животному, которое нуждается в данном лечении, эффективного количества соединения формулы 1.

Третьим объектом данного изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество соединения формулы 1 в смеси с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями.

Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения

Данное изобретение вытекает из обнаружения того, что новые 3-метоксиметил-3-гидрокси-замещенные стероиды формулы 1 имеют продолжительность действия, которая делает их особенно пригодными в качестве седативных/снотворных и анестезирующих средств.

Соединения, используемые в этом аспекте данного изобретения, представляют собой 3-метоксиметил-3-гидрокси-замещенные стероиды, представленные формулой 1:

в которых

r₁ – Н или метил;

R₂ – 5– или 5-Н;

R₃ – присоединенная по атому N гетероарильная группа или группа -X-R₄;

R₄ – присоединенная по атому углерода гетероарильная группа;

Х – О или S,

или их фармацевтически приемлемые соли.

Предпочтительная группа соединений формулы 1 представлена соединениями, в которых R₄ – присоединенная по атому углерода бициклическая гетероарильная группа и Х=O.

Дополнительная группа предпочтительных соединений формулы 1 представлена соединениями, в которых R₇ – присоединенная по атому углерода гетероарильная группа и Х=S.

Другая предпочтительная группа включает соединения формулы 1, в которых R₃ – присоединенная по атому N моноциклическая гетероарильная группа. Предпочтительные нейроактивные стероиды включают 3-гидрокси-3-метоксиметил-21-(хинолин-6-илокси)-5-прегнан-20-он и 21-(5′-амино-[1,3,4]-тиадиазол-2-илтио)-3-гидрокси-3-метоксиметил-5-прегнан-20-он.

Более предпочтительную группу соединений формулы 1 представляют соединения, в которых R₄ является N-оксидом присоединенной по атому углерода бициклической гетероарильной группы и Х= O.

Другие более предпочтительные группы включают соединения формулы 1, в которых R₃ является присоединенным по атому N имидазолом или тетразолом.

Особенно предпочтительными являются следующие соединения:

3-гидрокси-21-(1′-имидазолил)-3-метоксиметил-5-прегнан-20-он и его гидрохлорид,

3-гидрокси-21-(1′-имидазолил)-3-метоксиметил-5-прегнан-20-он и его гидрохлорид,

3– гидрокси-3-метокси метил -21- (2′ -тетразолил)-5-п регнан-20-он и

3-гидрокси-3-метоксиметил-21-(хинолин-6-илокси)-5-прегнан-20-он, N-оксид.

Приемлемые соединения в этом аспекте данного изобретения включают без ограничения перечисленным:

3-гидрокси-21-(1′-имидазолил)-3-метоксиметил-5-прегнан-20-он,

3-гидрокси-21-(1′-имидазолил)-3-метоксиметил- 5-прегнан-20-он,

3-гидрокси-3-метоксиметил-21-(2′-тетразолил)-5-прегнан-20-он,

3-гидрокси-3-метоксиметил-21-(хинолин-6-илокси)-5-прегнан-20-он,

N-оксид и

21-(5′-амино-[1,3,4]-тиадиазол-2-илтио)-3-гидрокси-3-метоксиметил-5-прегнан-20-он.

Приемлемые арильные группы представлены C_6-14 арилом, в особенности С_6-10 арилом. Типичные C_6-14 арильные группы включают группы фенила, нафтила, фенантрила, антрацила, инденила, азуленила, бифенила, бифениленила и флуоренила.

Приемлемые циклоалкильные группы представлены С_3-8 циклоалкилом. Типичные циклоалкильные группы включают циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил, а также циклогептил.

Приемлемые насыщенные или частично насыщенные карбоциклические группы представлены циклоалкильными группами, как указано выше, а также циклоалкенильными группами, такими как циклопентенил, циклогептенил и циклооктенил.

Приемлемые гетероарильные группы включают любую из следующих: тиенил, бензо[b]тиенил, нафто[2,3-b]тиенил, тиантренил, фурил, пиранил, изобензофуранил, хроменил, ксантенил, феноксантиинил, 2Н-пирролил, пирролил, имидазолил, пиразолил, пиридил, тетразолил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, индолизинил, изоиндолил, 3Н-индолил, индолил, индазолил, пуринил, 4Н-хинолизинил, изохинолил, хинолил, фталзинил, нафтиридинил, хинозалинил, циннолинил, птеридинил, карбазолил, -карболинил, фенантридинил, акриндинил, перимидинил, фенантролинил, феназинил, изотиазолил, фенотиазинил, изоксазолил, фуразанил, феноксазинил, тиадиазолил, 1,4-дигидрохиноксалин-2,3-дион, 7-аминоизокумарин, пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он, 1,2-бензоизоксазол-3-ил, бензимидазолил, 2-оксииндолил и 2-оксобензимидазолил.

Приемлемые гало- или галогеновые группы включают фтор, хлор, бром и иод.

Приемлемые алкильные группы включают неразветвленные и разветвленные С_1-10 алкильные группы, более предпочтительно С_1-6 алкильные группы. Типичные С_1-10 алкильные группы включают метильную, этильную, пропиловую, изопропиловую, бутиловую, сек-бутиловую, трет-бутиловую, 3-пентиловую, гексиловую и октиловую группы. Также подходящей является триметиленовая группа, замещенная по двум соседним положениям на бензольном кольце соединений, соответствующих изобретению.

Приемлемыми алкенильными группами являются С_2-6 алкенильные группы, предпочтительно С_2-4 алкенил. Типичные С_2-4 алкенильные группы включают этенил, пропенил, изопропенил, бутенил и сек-бутенил.

Приемлемыми алкинильными группами являются C_2-6 алкинильные группы, предпочтительно С_2-4 алкинил. Типичные С_2-4 алкинильные группы включают группы этинила, пропинила, бутинила и 2-бутинила.

Приемлемые арилалкильные группы включают любую из вышеупомянутых С_1-10 алкильных групп, замещенных любой из вышеупомянутых С_6-14 арильных групп. Приемлемые группы включают бензил, фенетил и нафтилметил.

Приемлемые арилалкенильные группы включают любую из вышеупомянутых С_2-4 алкенильных групп, замещенных любой из вышеупомянутых C_6-14 арильных групп.

Приемлемые арилалкинильные группы включают любую из вышеупомянутых C_2-4 алкинильных групп, замещенных любой из вышеупомянутых C_6-14 арильных групп. Приемлемые группы включают фенилэтинил и фенилпропинил.

Приемлемые циклоалкилалкильные группы включают любую из вышеупомянутых С_1-10 алкильных групп, замещенных любой из вышеупомянутых циклоалкильных групп.

Приемлемые галогеналкильные группы включают С_1-10 алкильные группы, замещенные одним или более атомов фтора, хлора, брома или иода, например группы фторметила, дифторметила, трифторметила, пентафторэтила, 1,1-дифторэтила и трихлорметила.

Приемлемые гидроксиалкильные группы включают С_1-10 алкильные группы, замещенные гидроксигруппой, например группы гидроксиметила, гидроксиэтила, гидроксипропила и гидроксибутила.

Приемлемые алкоксигруппы включают замещенные кислородом по одной из вышеупомянутых С_1-10 алкильных групп.

Приемлемые алкилтиогруппы включают серу, замещенную одной из вышеупомянутых С_1-10 алкильных групп.

Приемлемые ациламиногруппы представлены любым C_1-6 ацилом (алканоилом), присоединенным к аминному азоту, например ацетамидо-, пропионамидо-, бутаноиламидо-, пентаноиламидо-, гексаноиламидогруппами, а также арил-замещенными C_2-6 замещенными ацильными группами.

Приемлемые ацилоксигруппы представлены любым C_1-6 ацилом (алканоилом), присоединенным к окси (-О-) группе, например ацетокси-, пропионоилокси-, бутаноилокси-, пентаноилокси-, гексаноилоксигруппой и т.п.

Приемлемые насыщенные или частично насыщенные гетероциклические группы включают группы тетрагидрофуранила, пиранила, пиперидинила, пиперизинила, пирролидинила, имидазолидинила, имидазолинила, индолинила, изоиндолинила, хинуклидинила, морфолинила, изохроманила, хроманила, пиразолидинила, пиразолинила, тетраноила и тетрамоила.

Приемлемые гетероциклоалкильные группы включают любую из вышеупомянутых С_1-10 алкильных групп, замещенных любой из вышеупомянутых гетероциклических групп.

Приемлемые аминогруппы включают -NH₂, -NНR₅ и -NR₅R₆, где R5 и R₆ представлены С_1-10 алкильной или циклоалкильной группами, как определено выше.

Приемлемые аминокарбонильные группы представлены карбонильными группами, замещенными -NH₂, -NHR₅ и -NR₅R₆, где R₅ и R₆ – С_1-10 алкильные группы.

Необязательные заместители любого из гетероарильных циклов в формуле 1 включают любой вышеупомянутый галоген, галогеналкил, арил, гетероцикл, циклоалкил, гетероарил, алкил, алкенил, алкинил, арилалкил, арилалкенил, арилалкинил, гетероарилалкил, гетероарилалкенил, гетероарилалкинил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкил, гидроксиалкил, аминоалкил, карбоксиалкил, алкоксиалкил, нитрогруппу, аминогруппу, уреидогруппу, цианогруппу, ациламиногруппу, гидроксигруппу, тиол, ацилоксигруппу, азидогруппу, алкоксигруппу, карбоксигруппу, аминокарбонил и алкилтиогруппу. Предпочтительные необязательные заместители включают галоген, галогеналкил, гидроксиалкил, аминоалкил, нитрогруппу, алкил, алкоксигруппу и аминогруппу.

Некоторые соединения формулы 1 могут существовать в виде оптических изомеров и изобретение включает оба варианта – как рацемические смеси данных оптических изомеров, так и индивидуальные энантиомеры, которые могут быть разделены согласно способам, которые хорошо известны ординарным специалистам в данной области.

Примеры фармацевтически приемлемых солей включают соли неорганических и органических кислот, такие как гидрохлорид, гидробромид, фосфат, сульфат, цитрат, лактат, тартрат, малеат, фумарат, манделат, соль уксусной кислоты, соль дихлоруксусной кислоты и оксалат.

Примеры пролекарственных форм включают сложные эфиры или амиды соединений формулы 1 с необязательными заместителями, в том числе гидроксиалкилом или аминоалкилом, и они могут быть получены путем реакции данных соединений с ангидридами, такими как янтарный ангидрид.

Соединения, соответствующие данному изобретению, могут быть получены с использованием способов, известных компетентным специалистам в данной области.

Композиции, входящие в объем изобретения, включают все композиции, в которых соединения, соответствующие данному изобретению, содержатся в количестве, которое является эффективным для достижения предполагаемой цели. Хотя для субъекта требуются изменения, определение оптимальных интервалов эффективных количеств каждого компонента находится в области компетенции, соответствующей уровню техники. Как правило, соединения могут быть введены млекопитающим, например человеку, перорально в дозе от 0,0025 до 50 мг/кг или в эквивалентном количестве его фармацевтически приемлемой соли/сутки с учетом массы тела млекопитающего, которого лечат от бессонницы. Для внутримышечной инъекции доза в основном составляет приблизительно половину от пероральной дозы.

Унифицированная пероральная доза может содержать от приблизительно 0,01 до приблизительно 50 мг, предпочтительно от приблизительно 0,1 до приблизительно 10 мг соединения. Унифицированную дозу можно вводить один или более раз в день в виде одной или более таблеток, каждая из которых содержит от приблизительно 0,1 до приблизительно 10, удобно от приблизительно 0,25 до приблизительно 50 мг соединения или его сольватов.

Кроме введения соединения в виде необработанного химического вещества соединения, соответствующие изобретению, могут быть введены как часть фармацевтического препарата, содержащего подходящие фармацевтически приемлемые носители, наполнители или дополнительные агенты, которые облегчают изготовление из соединений препаратов, которые могут иметь фармацевтическое применение. Предпочтительно, когда препараты, особенно те препараты, которые могут быть введены перорально и которые могут быть использованы для предпочтительного типа введения, такие как таблетки, драже и капсулы, а также препараты, которые могут быть введены ректально, такие как суппозитории, а также подходящие растворы для введения путем инъекции или перорально, содержат от приблизительно 0,01 до 99 процентов, предпочтительно от приблизительно 0,25 до 75 процентов активного соединения(й) вместе с наполнителем.

В объем данного изобретения включены также нетоксичные фармацевтически приемлемые соли соединений, соответствующих данному изобретению. Соли кислот получают путем смешивания раствора определенного гетероарильного соединения, соответствующего данному изобретению, с раствором фармацевтически приемлемой нетоксичной кислоты, такой как соляная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, уксусная кислота, лимонная кислота, винная кислота, угольная кислота, фосфорная кислота, щавелевая кислота, дихлоруксусная кислота и т.п. Соли оснований получают путем смешивания раствора гетероарильного соединения, соответствующего данному изобретению, с раствором фармацевтически приемлемого нетоксичного основания, такого как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксидхолина, карбонат натрия и т.п.

Фармацевтические композиции, соответствующие изобретению, могут быть введены любому животному, которое может испытывать положительное действие соединения, соответствующего изобретению. Самыми главными среди данных животных являются млекопитающие, например человек, хотя не предусматривается ограничение изобретения таким образом.

Фармацевтические композиции, соответствующие данному изобретению, могут быть введены любым средством, с помощью которого достигается назначенная цель. Например, введение может быть осуществлено парентеральным, подкожным, внутривенным, внутримышечным, внутриперитонеальным, чрескожным или защечным способами. Альтернативно или одновременно введение может быть осуществлено пероральным способом. Вводимая доза будет зависеть от возраста, состояния здоровья и массы тела реципиента, вида одновременно проводимого лечения, если какое-либо проводится, частоты лечения и природы ожидаемого эффекта.

Фармацевтические препараты, соответствующие данному изобретению, производят способом, который известен как таковой, например, посредством традиционных процессов смешивания, гранулирования, получения драже, растворения или лиофилизации. Таким образом, фармацевтические препараты для перорального применения могут быть получены путем комбинирования активных соединений, которые для эффективности могут быть микронизированы, с твердыми наполнителями, необязательного измельчения полученной смеси и обработки смеси гранул после добавления подходящих дополнительных агентов, если это желательно или необходимо, для получения таблеток или ядер драже.

Подходящими наполнителями являются, в частности, такие наполнители, как сахариды, например лактоза или сахароза, маннит или сорбит, препараты целлюлозы и/или фосфаты кальция, например фосфат трикальция или кислый фосфат кальция, а также связующие компоненты, такие как крахмальная паста, с использованием, например, кукурузного крахмал, пшеничного крахмала, рисового крахмала, картофельного крахмала, желатина, трагаканта, метилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы и/или поливинилпирролидона. Если желательно, могут быть добавлены дезинтегрирующие агенты, такие как вышеупомянутые крахмалы, а также карбоксиметилкрахмал, перекрестно-сшитый поливинилпирролидон, агар или альгиновая кислота или ее соль, такая как альгинат натрия. Дополнительные агенты представлены, кроме всех прочих, потокрегулирующими агентами и смягчающими компонентами, например двуокисью кремния, тальком, стеариновой кислотой и ее солями, такими как стеарат магния или стеарат кальция, и/или полиэтиленгликолем. Ядра драже получают с подходящими покрытиями, которые, если это желательно, являются устойчивыми к действию желудочных соков. С этой целью могут быть использованы концентрированные растворы сахаридов, которые могут необязательно содержать гуммиарабик, тальк, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль и/или диоксид титана, растворы лака и подходящие органические растворители или смеси растворителей. Для получения покрытий, устойчивых к действию желудочных соков, используют растворы подходящих препаратов целлюлозы, таких как фталат ацетилцеллюлозы или фталат гидроксипропилметилцеллюлозы. В таблетки или покрытия для драже могут быть добавлены окрашивающие материалы или пигменты, например, для идентификации или с целью характеризации комбинаций доз активного соединения.

Другие фармацевтические препараты, которые могут быть использованы перорально, включают закрывающиеся надвиганием капсулы, сделанные из желатина, а также мягкие запечатанные капсулы, сделанные из желатина и пластификатора, такого как глицерин или сорбит. Закрывающиеся надвиганием капсулы могут содержать активные соединения в форме гранул, которые могут быть смешаны с наполнителями, такими как лактоза, связующие агенты, такие как крахмалы, и/или смягчающие компоненты, такие как тальк или стеарат магния, и необязательно стабилизаторы. В мягких капсулах активные соединения предпочтительно растворены или суспендированы в подходящих жидкостях, таких как жирные масла или жидкий парафин. Кроме того, могут быть добавлены стабилизаторы.

Возможные фармацевтические препараты, которые могут быть использованы ректально, включают, например, суппозитории, которые состоят из комбинации одного или более активных соединений с основой для суппозитория. Подходящими основами для суппозитория являются, например, природные или синтетические триглицериды или парафиновые углеводороды. Кроме того, возможным также является использование желатиновых ректальных капсул, которые состоят из комбинации активных соединений и основы. Возможные материалы основы включают, например, жидкие триглицериды, полиэтиленгликоли или парафиновые углеводороды.

Подходящие препараты для парентерального введения включают водные растворы активных соединений в водорастворимой форме, например растворы водорастворимых солей и щелочей. Кроме того, могут применяться суспензии активных соединений в виде соответствующих масляных инъекционных суспензий. Подходящие липофильные растворители или носители включают жирные масла, например кунжутное масло, или синтетические сложные эфиры жирных кислот, например этилолеат или триглицериды или полиэтиленгликоль-400 (соединения являются растворимыми в ПЭГ-400). Водные инъекционные суспензии могут содержать субстанции, которые повышают вязкость суспензии, и включают, например, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, сорбит и/или декстран. Необязательно суспензия может содержать также стабилизаторы.

Следующие примеры являются иллюстративными, но не ограничивающими способ и композиции, соответствующие данному изобретению. Другие подходящие модификации и варианты применения множества условий и параметров, с которыми в норме сталкиваются в клинической терапии и которые являются очевидными компетентным специалистам в данной области, входят в сущность и объем изобретения.

3-гидрокси-3-метоксиметил-5– и 5-прегнан-20-оны получали из (3R)-спиро[оксиран-2′,5– или 5-прегнан]-20-она и метоксила натрия, как описано в статье Hogenkamp и соавт. Синтез и активность in vitro 3-замещенных-3-гидроксипрегнан-20-онов – аллостерических модуляторов рецепторов ГАМК_A (гамма-аминомасляной кислоты) (Synthesis and in Vitro Activity of 3-Substituted-3a-hydroxypregnan-20-ones:Allosteric Modulators of the ОАВАд Receptor), J. Med. Chem., 40:61-72 (1997). 21-замещенные стероиды получали из соответствующих 21-бром-стероидов, которые были синтезированы из 20-кетостероидов с использованием Вr₂ в МеОН при каталитическом действии НВr.

Пример 1

3-гидрокси-21-(1′-имидазолил)-3-метоксиметил-5-прегнан-20-он 21-бром-3-гидрокси-3-метоксиметил-5-прегнан-20-он.

К раствору 3-гидрокси-3-метоксиметил-5-прегнан-20-она (30,0г, 82,9 ммоль) в 900 мл метанола, перемешиваемого при комнатной температуре, добавляют 3 капли 48% водного раствора НВr. Затем бром (13,9 г, 87,1 ммоль) добавляют по каплям более 2 часов в виде раствора в 200 мл метанола, в течение которых реакцию защищают от света. Через дополнительные 30 мин данные ТСХ (тонкослойная хроматография) (1% ацетон/метиленхлорид) указывают на отсутствие исходного материала и образование менее полярного продукта. Реакцию концентрируют до приблизительно 300 мл. Затем добавляют СН₂Сl₂ (400 мл) и выливают реакцию в делительную воронку, содержащую 200 мл воды. Фазы разделяют и водную фазу экстрагируют CH₂Cl₂ (3×100 мл). Органические фазы объединяют, промывают 200 мл насыщенного водного раствора NaHCО₃, сушат над Na₂SO₄ и концентрируют при пониженном давлении, получая бромид в виде светло-желтой пены. Никакую дальнейшую очистку не проводят.

3-гидрокси-21-(1′-имидазолил)-3-метоксиметил-5-прегнан-20-он.

К суспензии ранее полученного бромида (36,7 г, 82,9 ммоль) в 800 мл СН₃СN добавляют имидазол (28,2 г, 415 ммоль) и нагревают реакцию до кипения с обратным холодильником под Аr. Реакцию завершают через 1 час кипячения с обратным холодильником (ТСХ, 95:4,5:0,5 СН₂Сl₂ : МеОН : триэтиламин (TEA)). Реакцию охлаждают до комнатной температуры и затем концентрируют в вакууме. Полученное масло растворяют в 600 мл CH₂Cl₂, промывают разбавленным раствором NаНСО₃ (4×200 мл), сушат над Na₂SO₄ и концентрируют в вакууме. При очистке с помощью флеш-хроматографии на силикагеле с элюцией с помощью 95:4,5:0,5 CH₂Cl₂ : MeOH : TEA получают 18 г целевого соединения в виде белого твердого вещества с температурой плавления 185-187°С (удаляют с помощью капилляра). Аналитически вычисляют для C₂₆H₄₀N₂O₃: С 72,86; Н 9,41; N 6,54. Получают: С 72,64; Н 9,35; N 6,42. Данные ¹H ЯМР-спектроскопии (300 МГц, CDCl₃) 7,40 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,72 (d, 1H, J= 17,7 Гц), 4,64 (d, 1H, J = 18 Гц), 3,39 (s, 3H), 3,18 (s, 2H), 2,57 (t, 1H, J = 8,7 Гц), 0,76 (s, 3H), 0,66 (s, 3H).

Пример 2

3-гидрокси-21-(1′-имидазолил)-3-метоксиметил-5-прегнан-20-он, гидрохлорид.

Хлористоводородный газ (Aldrich) продувают через раствор 3-гидрокси-21-(1′-имидазолил)-3-метоксиметил-5-прегнан-20-она (1,00 г, 2,33 ммоль), растворенного в 35 мл CH₂Cl₂ в течение 7 мин. Образуется белый осадок. Растворитель удаляют под вакуумом, получая 1,10 г гидрохлорида в виде белого твердого вещества с температурой плавления 230-233°С. Данные ¹H ЯМР-спектроскопии (300 МГц, CDCl₃) 9,66 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 5,45 (d, 1H, J = 18 Гц), 5,26 (d, 1H, J = 18 Гц), 3,39 (s, 3H), 3,19 (s, 2H), 2,72 (t, 1H, J = 8,7 Гц), 0,76 (s, 3H), 0,70 (s, 3H).

Пример 3

3-гидрокси-21-(1′-имидазолил)-3-метоксиметил-5-прегнан-20-он

К раствору 3-гидрокси-3-метоксиметил-5-прегнан-20-она (2,0 г, 5,53 ммоль) в 100 мл МеОН добавляют одну каплю 48% водного раствора НВr с последующим добавлением по каплям раствора брома (955 мг, 5,97 ммоль) в МеОН в течение 1 час. ТСХ (2% ацетон/СН₂Сl₂) свидетельствует о завершении реакции. Реакцию разбавляют 50 мл CH₂Cl₂ и распределяют между CH₂Cl₂ и насыщенным водным раствором NаНСО₃ (по 100 мл каждого). Водный слой отделяют и промывают CH₂Cl₂ (3×25 мл). Объединенные органические слои сушат (Na₂SO₄) и концентрируют под вакуумом. Полученный в результате остаток растворяют в СН₃СN (100 мл) и обрабатывают твердым имидазолом (5 эквивалентов; 1,88 г, 27,6 ммоль). Через 1 час кипячения с обратным холодильником реакции позволяют охладиться и концентрируют ее до получения сухого вещества. Остаток разделяют между CH₂Cl₂ и насыщенным водным раствором NаНСО₃. Водный слой отделяют и промывают СН₂Сl₂ (3×25 мл). Объединенные органические слои сушат (Na₂SO₄) и концентрируют под вакуумом. При очистке посредством экспресс-хроматографии на силикагеле с элюцией с помощью 95:4,5:0,5 СН₂Сl₂ : MеОН : TЕА получают 1,9 г целевого соединения в виде твердого вещества. Данные ¹H ЯМР-спектроскопии (СDСl₃, 300 МГц) 7,42 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 4,69 (m, 2Н), 3,40 (m, 5H), 2,57 (t, 1Н), 0,94 (s, 3Н), 0,67 (s, 3H).

Пример 4

3-гидрокси-3-метоксиметил-21-(2′-тетразолил)-5-прегнан-20-он

21-бром-3-гидрокси-3-метоксиметил-5-прегнан-20-он (1,70 г, 3,85 ммоль), 1Н-тетразол (Aldrich; 0,27 г, 3,85 ммоль) и карбонат калия (2,60 г, 19,3 ммоль) в безводном THF (тетрагидрофуране) (15 мл) нагревают с обратным холодильником в течение ночи под Аr. Затем смесь фракционируют между водой (50 мл) и ЕtOАс (75 мл). Органический слой отделяют, промывают водой, сушат над Na₂SO₄ и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью ЕtO/гексан (1:1), получая 830 мг (50%) целевого соединения с температурой плавления 165-167°С. Данные ¹H ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СDСl₃) 8,56 (s, 1H), 5,45 (s, 2H), 3,39 (s, 3Н), 3,19 (s, 2H), 0,77 (s, 3Н), 0,71 (s, 3H).

Пример 5

21-(5′-амино-[1,3,4]-тиадиазол-2-илтио)-3-гидрокси-3-метоксиметил-5-прегнан-20-он

21-бром-3-гидрокси-3-метоксиметил-5-прегнан-20-он (4,00 г, 9,72 ммоль) растворяют в 200 мл ацетонитрила и добавляют твердый 5-амино-[1,3,4]-тиадиазол-2-тиол (1,42 г, 10,7 ммоль) в одной порции. Добавление чистого триэтиламина (1,49 мл, 10,7 ммоль) приводит к получению прозрачного раствора. После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 мин образуется белый осадок и ТСХ показывает завершение реакции. Смесь охлаждают до 0°С и осадок выделяют путем фильтрации и промывания ацетонитрилом. Полученное твердое вещество сушат под вакуумом, получая 3,86 г (80%) целевого соединения в виде белого твердого вещества, температура плавления 169-172°С. Данные ¹H ЯМР-спектроскопии (CDCl₃): 5,07 (bs, 2H), 4,11 (s, 2H), 3,39 (s, 3Н), 3,18 (s, 2H), 2,74 (t, 1H), 0,75 (s, 3Н), 0,64 (s, 3H), Аналитически вычисляют для C₂₅H₃₉N₃O₃S₂: C 60,82; Н 7,96; N 8,51; S 12,99. Найдено: С 60,70; Н 7,79; N 8,51; S 12,67.

Пример 6

3-гидрокси-3-метоксиметил-21-(хинолин-6-илокси)-5-прегнан-20он, N-оксид

3-гидрокси-3-метоксиметил-21-(хинолин-6-илокси)-5-прегнан-20-он.

К суспензии 6-гидроксихинолина (Acros, 99+%; 4,74 г, 32,6 ммоль) в 600 мл ацетонитрила при комнатной температуре добавляют 1,0 М раствора трет-бутоксида калия в ТГФ (32,6 мл, 32,6 ммоль). После перемешивания в течение 15 мин 21-бромид, полученный в примере 2 (12,0 г, 27,2 ммоль), добавляют в виде твердого вещества и реакцию оставляют при комнатной температуре в течение ночи при перемешивании. Анализ с помощью ТСХ (1:1 гексан/этилацетат) свидетельствует о полном расходовании бромида и образовании значительно более полярного УФ-активного продукта. Добавляют воду (~750 мл) и перемешивают полученную смесь в течение 15 мин. Суспензию фильтруют с помощью вакуума, получая целевое соединение (12,6 г, 91%) в виде коричневатого твердого вещества с температурой плавления 178-180°С. Образец данного материала подвергают анализу сжиганием с получением следующих результатов: Рассчитано для С₃₂Н₄₃NO₄-1/8 Н₂О: С 75,67; Н 8,58; N 2,76. Получено: С 75,31; Н 8,74: N 2,63.

3-гидрокси-3-метоксиметилI-21-(хинолин-6-илокси)-5-претан-20-он N-оксид.

К приготовленному ранее раствору хинолина (12,0 г, 23,7 ммоль) в 400 мл дихлорметана добавляют 3-хлорпероксибензойную кислоту (Aldrich, 57-83%; 6,53 г, 26 ммоль) и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. ТСХ (1:1 дихлорметан/этилацетат) свидетельствует о полном использовании хинолина и образовании значительно более полярного продукта. Реакцию переносят в делительную воронку и промывают насыщенным водным раствором NаНСО₃ (3×250 мл). Объединенные органические слои сушат над Na₂SO₄ и концентрируют под вакуумом. Полученное в результате оранжевое твердое вещество растирают гексаном и ацетонитрилом (по 100 мл каждого) в течение ночи. При вакуумной фильтрации смеси получают продукт (9,59 г, 78%) в виде светлого коричневатого твердого вещества, которое становится мягким при температуре 180°С, плавится при 197-200°С. Образец данного материала подвергают анализу сжиганием со следующими результатами: Рассчитано для C₃₂H₄₃NO₅-1/2 H₂O: С 72,42; Н 8,35; N 2,64. Получено: С 72,40; Н 8,48; N 2,44. Рекристаллизация из ЕtOАс/МеОН приводит к получению целевого соединения в виде светлых коричневатых призм с температурой плавления 210-212°С (отобрано с помощью капилляра). Данные ¹H ЯМР-спектроскопии (300 МГц, CDCl₃) 8,68 (d, 1 Н, J = 9,6 Гц), 8,39 (d, 1 H, J = 6,3 Гц), 7,59 (d, 1 Н, J = 8,4 Гц), 7,44 (dd, 1H, J = 2,6, 9,4 Гц), 7,24 (m, 1H), 7,00 (d, 1H, J = 2,4 Гц), 4,71 (d, 1H, J = 16,5 Гц), 4,62 (d, 1H, J = 16,5 Гц), 3,39 (s, 3Н), 3,18 (s, 2H), 2,83 (t, 1H), 0,76 (s,3H), 0,70 (s,3H).

Пример 7

Продолжительность действия З-гидрокси-3-метоксиметил-замещенных стероидов

В таблице сравнивают активности in vitro (способность ингибировать связывание [³⁵S]-трет-бутилбициклофосфоротионата (TBPS)), TD₅₀ для вращающегося стержня (доза, при которой половина исследуемых животных не может удержаться на вращающемся стержне в течение 1 минуты) и длительность периода времени, через который все исследуемые животные являются способными к прохождению теста с использованием вращающегося стержня (продолжительность действия) близких по структуре пар 3-метил- и 3-метоксиметил-стероидов. Данные способы измерения активности in vitro и in vivo соединений, соответствующих изобретению, полностью описаны в патенте США 5232917. Анализ TBPS определяет in vitro активность соединений, тогда как анализ с использованием вращающегося стержня служит для оценки седативной/снотворной активности соединений. Поскольку продолжительность действия соединения зависит от дозы и будет увеличиваться при более высоких дозах, продолжительность действия измеряют при самой низкой дозе, при которой все животные не проходят тест с использованием вращающегося стержня. Для соединений с продолжительностью действия >240 минут число животных, проходящих тест с использованием вращающегося стержня через 240 минут, приводят в скобках. В каждой паре 3-метил-стероид имеет продолжительность биологического действия больше, чем 240 минут, хотя у каждого из соответствующих 3-метоксиметилстероидов продолжительность действия снижена до 180 минут или меньше. Кроме того, при использовании 3-метилстероидов показывают, что меньше половины животных проходят тест с использованием вращающегося стержня через 240 мин, что предполагает значительно большую длительность действия. Для двух пар 3-метоксиметил- и 3-метилстероидов, представленных в таблице, первые имеют более короткую продолжительность действия, чем последние, несмотря на то что они являются в два раза более активными in vitro. Таким образом, специфические 3-метоксиметил-замещенные нейроактивные стероиды дают уникальные и неожиданные фармакокинетические профили, делая их особенно эффективными в качестве седативных/снотворных и анестезирующих агентов.

Теперь, имея полностью описанное данное изобретение, ординарным специалистам в данной области будет понятно, что то же самое может быть осуществлено в широком и эквивалентном круге условий, препаратов и других параметров без нарушения объема изобретения или какого-либо из его вариантов осуществления. Все патенты и публикации, приведенные в данном контексте, полностью включены в виде ссылки в данное описание во всей их полноте.

Формула изобретения

1. 3-гидрокси-3-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды формулы I

в которых R₁ – Н или метил;

R₂ –5– или 5-Н;

R₃ – присоединенная по атому N гетероарильная группа или группа -X-R₄;

R₄ – присоединенная по атому углерода гетероарильная группа и

Х – О или S;

или их фармацевтически приемлемые соли, при условии, что исключаются

3-гидрокси-3-метилметокси-21-(пирид-4-илтио)-5-прегнан-20-он

и 3-гидрокси-21-(1’-имидазолил)-3-метоксиметил-5-прегнан-20-он.

2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R₃ – присоединенная по атому N моноциклическая гетероарильная группа.

3. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R₃ – -X-R₄; R₄ – присоединенная по атому углерода бициклическая гетероарильная группа и Х=О.

4. Соединение по п.2, отличающееся тем, что R₃ – 1’-имидазолильная группа или 2’-тетразолильная группа.

5. Соединение по п.3, отличающееся тем, что R₄ – присоединенный к углероду хинолин, или изохинолин, или соответствующий N-оксид и Х=О.

6. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R₃ – -X-R₄, R₄ – присоединенная по атому углерода моноциклическая гетероарильная группа и Х=S.

7. Соединение по п.4, отличающееся тем, что оно представляет собой 3-гидрокси-21-(1’-имидазолил)-3-метоксиметил-5-прегнан-20-он или его фармацевтически приемлемую соль.

8. Соединение по п.4, отличающееся тем, что оно представляет собой 3-гидрокси-3-метоксиметил-21-(2’-тетразолил)-5-прегнан-20-он.

9. Соединение по п.5, отличающееся тем, что оно представляет собой 3-гидрокси-3-метоксиметил-21-(хинолин-6-илокси)-5-прегнан-20-он, N-оксид.

10. Соединение по п.6, отличающееся тем, что оно представляет собой 21-(5’-амино-[1,3,4]-тиадиазол-2-илтио)-3-гидрокси-3-метоксиметил-5-прегнан-20-он.

11. Нейроактивная фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что она содержит соединение по любому из пп.1-10 и фармацевтически приемлемый носитель.

12. Способ облегчения или профилактики бессонницы, или погружения в наркоз субъекта-животного, отличающийся тем, что указанному субъекту-животному, нуждающемуся в данном лечении, вводят эффективное количество соединения формулы I

в котором R₁ – Н или метил;

R₂ – 5– или 5-Н;

R₃ – присоединенная по атому N гетероарильная группа или группа -X-R₄;

R₄ – присоединенная по атому углерода гетероарильная группа и

Х – О или S;

или его фармацевтически приемлемую соль, при условии, что исключается

3-гидрокси-3-метилметокси-21-(пирид-4-илтио)-5-прегнан-20-он.

13. Способ по п.12, отличающийся тем, что R₃ – присоединенная по атому N моноциклическая гетероарильная группа.

14. Способ по п.12, отличающийся тем, что R₃ -X-R₄; R₄ – присоединенная по атому углерода бициклическая гетероарильная группа и Х=О.

15. Способ по п.13, отличающийся тем, что R₃ – 1’-имидазолильная группа или 2’-тетразолильная группа.

16. Способ по п.14, отличающийся тем, что R₄ – присоединенный к углероду хинолин, или изохинолин, или соответствующий N-оксид и Х=O.

17. Способ по п.12, отличающийся тем, что R₃ – -X-R₄, R₄ – присоединенная по атому углерода моноциклическая гетероарильная группа и Х=S.

18. Способ по п.15, отличающийся тем, что используют

3-гидрокси-21-(1’-имидазолил)-3-метоксиметил-5-прегнан-20-он,

3-гидрокси-21-(1’-имидазолил)-3-метоксиметил-5-прегнан-20-он или их фармацевтически приемлемые соли.

19. Способ по п.15, отличающийся тем, что используют 3-гидрокси-21-(1’-имидазолил)-3-метоксиметил-5-прегнан-20-он.

20. Способ по п.15, отличающийся тем, что используют гидрохлорид 3-гидрокси-21-(1’-имидазолил)-3-метоксиметил-5-прегнан-20-она.

21. Способ по п.15, отличающийся тем, что используют 3-гидрокси-3-метоксиметил-21-(2’-тетразолил)-5-прегнан-20-он.

22. Способ по п.16, отличающийся тем, что используют 3-гидрокси-3-метоксиметил-21-(хинолин-6-илокси)-5-прегнан-20-он, N-оксид.

23. Способ по п.16, отличающийся тем, что используют гидрохлорид 3-гидрокси-3-метоксиметил-21-(хинолин-6-илокси)-5-прегнан-20-она.

24. Способ по п.17, отличающийся тем, что используют 21-(5’-амино-[1,3,4]-тиадиазол-2-илтио)-3-гидрокси-3-метоксиметил-5-прегнан-20-он.

TZ4A – Поправки к описаниям изобретений

Часть описания, где обнаружена ошибка: Текст опис.Кол.4, строка 6

Напечатано:

Следует читать:

Номер и год публикации бюллетеня: 36-2004

Извещение опубликовано: 20.03.2005 БИ: 08/2005

TZ4A – Поправки к описаниям изобретений

Часть описания, где обнаружена ошибка: Кол.5, строка 5

Напечатано:

Следует читать:

Номер и год публикации бюллетеня: 36-2004

Извещение опубликовано: 20.03.2005 БИ: 08/2005

TZ4A – Поправки к описаниям изобретений

Часть описания, где обнаружена ошибка: строка 21

Напечатано: …, в которых R₇ – присоединенная…

Следует читать: …, в которых R₄ – присоединенная…

Номер и год публикации бюллетеня: 36-2004

Извещение опубликовано: 20.03.2005 БИ: 08/2005

TZ4A – Поправки к описаниям изобретений

Часть описания, где обнаружена ошибка: Кол.8, строка 34

Напечатано: …, где R5 и R₆ представлены

Следует читать: …, где R₅ и R₆ представлены

Номер и год публикации бюллетеня: 36-2004

Извещение опубликовано: 20.03.2005 БИ: 08/2005

TZ4A – Поправки к описаниям изобретений

Часть описания, где обнаружена ошибка: Кол.13, строка 30

Напечатано: …of 3-Sub-stituted-3a

Следует читать: …of 3-Sub-stituted-3–

Номер и год публикации бюллетеня: 36-2004

Извещение опубликовано: 20.03.2005 БИ: 08/2005

TZ4A – Поправки к описаниям изобретений

Часть описания, где обнаружена ошибка: строка 32

Напечатано: the OABAд Receptor),

Следует читать: the GABA_A Receptor”),

Номер и год публикации бюллетеня: 36-2004

Извещение опубликовано: 20.03.2005 БИ: 08/2005

TZ4A – Поправки к описаниям изобретений

Часть описания, где обнаружена ошибка: Кол.15, строка 45

Напечатано: …, элюируя смесью EtO/гексан…

Следует читать: …, элюируя смесью EtOAc/ гексан…

Номер и год публикации бюллетеня: 36-2004

Извещение опубликовано: 20.03.2005 БИ: 08/2005

TZ4A – Поправки к описаниям изобретений

Часть описания, где обнаружена ошибка: Кол.16, строка 50

Напечатано: …-5–ретан-20-он…

Следует читать: …-5–регнан-20-он…

Номер и год публикации бюллетеня: 36-2004

Извещение опубликовано: 20.03.2005 БИ: 08/2005

TZ4A – Поправки к описаниям изобретений

Часть описания, где обнаружена ошибка: Кол.18, строки 23-24

Напечатано: …из соответствующих 3-метоксиметилстероидов…

Следует читать: …из соответствующих 3-метоксиметилстероидов…

Номер и год публикации бюллетеня: 36-2004

Извещение опубликовано: 20.03.2005 БИ: 08/2005

MM4A – Досрочное прекращение действия патента СССР или патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе

Дата прекращения действия патента: 29.04.2007

Извещение опубликовано: 20.07.2010 БИ: 20/2010