Патент на изобретение №2243227
|
||||||||||||||||||||||||||
(54) (DL)-1-ГИДРОКСИ-3,7,7,9,9-ПЕНТАМЕТИЛ-1,4,8-ТРИАЗАСПИРО [4,5] ДЕКАН-2-ОН И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ
(57) Реферат:
Изобретение относится к (DL)-1-гидрокси-3,7,7,9,9-пентаметил-1,4,8-триазаспиро[4.5]декан-2-ону формулы (1). Также описан способ получения этого соединения путем обработки DL-аланингидроксамовой кислоты кетоном, отличающийся тем, что в качестве кетона используют аминокетон-2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-он и процесс проводят в среде бензола при мольном соотношении реагентов: б-аминогидроксамовая кислота – аминокетон, равном 1:1,1 с последующим выделением целевого продукта. Технический результат – получено новое соединение, которое может быть использовано в медицине в качестве нетоксичного антиметастического лекарственного средства. 2 н.з.п. ф-лы.
Изобретение относится к DL-1-гидрокси-3,7,7,9,9-пентаметил-1,4,8-триазаспиро[4.5]декан-2-ону формулы Известно, что цисплатин (цисдиаминодихлорплатина) используется в химиотерапии онкологических больных для ингибирования как первичной опухоли, так и процесса метастазирования. Однако существенным недостатком цисплатина является его высокая токсичность (LD50 (летальная доза 50) равна 12,5 мг/кг). Задачей настоящего изобретения является разработка неизвестного ранее 1-гидрокси-3,7,7,9,9-пентаметил-1,4,8-триазаспиро[4.5]декан-2-она (в виде рацемической формы), обладающего малой токсичностью по отношению к теплотворным животным и высокой антиметастатической активностью. Другой задачей настоящего изобретения является разработка способа получения заявляемого продукта. Известен способ получения DL-3-гидрокси-2,2,5-триметилимидазолидин-4-она путем воздействия на рацемическую 2-аминопропиогидроксамовую кислоту ацетоном в условиях большого избытка данного кетона, используемого одновременно в качестве реакционной среды. Выход продукта реакции составил 83,5% (И.В.Выстороп, З.Г.Алиев, Н.Ю.Андреева, Л.О.Атовмян и Б.С. Федоров. Изв. АН, Сер.хим., 2000, 181). Однако полученный продукт не проявил антиметастатической активности. Поставленная задача достигается тем, что в предлагаемом способе обработки DL-аланингидроксамовой кислоты в качестве кетона используют аминокетон – 2,2,6,6 – тетраметилпиперидин- 4-он, и обработку проводят в среде бензола при мольном соотношении реагентов: Нет никаких ограничений для параметров предложенного способа. Для проведения процесса получения целевого продукта можно использовать мольное соотношение Изобретение характеризуется следующим примером. Пример. Смесь 1,041 г (10 ммоль) DL-аланингидроксамовой кислоты, 1,707 г (11 ммолей) 2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-она и 50 мл абсолютного бензола кипятили с ловушкой Дина-Старка, снабженной обратным холодильником в течение 4 ч. Затем реакционную смесь отфильтровывали через фильтр Шотта, фильтрат упаривали на роторном испарителе при пониженном давлении и температуре бани 20-25°С. Выделенный маслянистый остаток перекристаллизовывали из абсолютного диоксана. Получен DL-1-гидрокси-3,7,7,9,9-пентаметил-1,4,8-триазаспиро [4.5]декан-2-он с т. пл. 115-117°С в виде полусольвата с диоксаном. Вес 2,54 г, выход 89%. Найдено (%): С 58,84, Н 9,80, N 14,46; С28Н54N6О6. Вычислено (%):С 58,92, Н 9,54, N 14,72. ИК-спектр (KBr, Таким образом предлагаемый способ получения позволяет достичь цели изобретения и получить неизвестное ранее соединение DL-1-гидрокси-3,7,7,9,9-пентаметил-1,4,8-триазаспиро[4.5]декан-2-он, которое может быть использовано в медицинской практике в качестве нетоксичного антиметастатического лекарственного средства вместо высокотоксичного цисплатина. Испытания на острую токсичность проводили в лаборатории экспериментальной химиотерапии опухолей ИПХФ РАН путем внутрибрюшинного введения препарата в воде мышам весом 22-24 г. Результаты испытаний показали, что синтезированное соединение нетоксично в дозе 1000 мг/кг. Эти данные позволяют отнести заявляемое соединение к разряду нетоксичных соединений по отношению к теплокровным животным Индекс ингибирования метастазов (ИИМ) при меланоме В16 составляет 81%, что сопоставимо с аналогичным ИММ у цисплатина, равным 89%. Другим важным свойством синтезированного соединения яваляется то, что данное вещество амфифильно, что позволяет отнести его к мембраннотропным соединениям.
Формула изобретения
1. DL-1-Гидрокси-3,7,7,9,9-пентаметил-1,4,8-триазаспиро[4.5]декан-2-он формулы 2. Способ получения DL-1-гидрокси-3,7,7,9,9-пентаметил-1,4,8-триазаспиро[4.5]декан-2-она путем обработки DL-аланингидроксамовой кислоты кетоном, отличающийся тем, что в качестве кетона используют аминокетон-2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-он и обработку ведут при мольном соотношении реагентов
HE4A – Изменение адреса для переписки с обладателем патента Российской Федерации на изобретение
Новый адрес для переписки с патентообладателем:
Извещение опубликовано: 10.02.2006 БИ: 04/2006
|
||||||||||||||||||||||||||
-аминогидроксамовая кислота – аминокетон, равном 1:1,1 и отгонкой реакционной воды (в виде азеотропной смеси с бензолом) на ловушке Дина-Старка с последующим выделением целевого продукта.
, см-1): 3274 (NH), 3039 (NH), 2962, 2934, 2869 (СН3, СН2, СН), 1680 (пл), 1670 (С=0), 1660 (пл). ЯМР-спектр 1H (400 МГц, CD3OD, 
, м. д, J, Гц): 1,19 (с, 3Н, Me), 1,22 (с, 3Н, Me), 1,31 (д, 3Н, СНМе, 3J=7,1 Гц), 1,45 (с, 3Н, Me), 1,48 (с, 3Н, Me), 1,61 (с, 2Н, СН2), 1,62 (д, 1Н, СНAНB,2J=13,0 Гц), 1,90 (д, 1Н, СHAНB, 2J=13,0 Гц), 3,44 (кв,1Н, СНМе,3J=7,1 Гц), 3,65 (с, 2Н, СН2 диоксана). ЯМР 13С (50,32 Мгц, CD3OD, 