Патент на изобретение №2242479

(54) СОЕДИНЕНИЯ, НАБОР, АНДРОГЕННАЯ КОМПОЗИЦИЯ

(57) Реферат:

Изобретение относится к стероидам общей формулы I

где R₁ – О, (Н,Н), (H,OR), NOR, где R – H, С_1-6алкил, С_1-6ацил; R₂ – H или С_1-6алкил, R₃ – H, или R₃ – С_1-6алкил, С_2-6алкенил, С_2-6алкинил, возможно замещенный галогеном, R₄ – H, C_1-6алкил или С_2-6алкенил; R₅ – C_1-6 алкил, R₅ – H, R₇ – H, C_1-6алкил, R₈ – H, OH, галоген;

R₉ и R₁₀, независимо H или R₉ и R₁₀ независимо C_1-6алкил, возможно замещенный C_1-4алкокси или галогеном;

R₁₁ – H, SO₃H, С_1-15ацил, пунктир означает возможную связь из ⁴, ⁵⁽¹⁰⁾ или ^4,9-диеновой системы. Соединения имеют общую андрогенную активность и могут быть использованы для получения агента для мужской контрацепции. 6 н. и 3 з.п.ф-лы, 2 табл.

Настоящее изобретение относится к области стероидных соединений, имеющих кольцо циклопропана, которое включает атомы углерода 14 и 15 стероидного скелета. Более конкретно, изобретение относится к таким стероидным соединениям, которые обладают андрогенной активностью.

Стероиды, имеющие вышеуказанное кольцо циклопропана, были описаны в Европейском патенте 768316, который относится к области женской контрацепции и гормональной терапии против эндометриоза или климактерических жалоб. Стероиды описываются, как обладающие прогестагенной активностью, примерами являются 14 , 15 -метиленэстра-4,9-диен-3-он-17 -ол и 3-оксо-14 ,15 -метиленэстра-4,9-диен-17 -ил-(N-фенил)-карбамат. Ни эффективность, ни любые другие рецепторные активности указанных прогестагенов не могут быть установлены из данного описания.

В заявке на патент PCT/DE99/01795 (опубликована 29 декабря 1999 как WO 99/67276) была описана группа 14,15-циклопропилстероидов, среди которых имеются 17 -гидроксизамещенные стероиды.

Другой заявкой на патент является WO 00/53619, в которой описана группа андрогенных стероидов, которые имеют 14 , 17 -конфигурацию, а именно (14 , 17 )-17-(гидроксиметил)-стероиды.

Настоящее изобретение охватывает новую группу стероидов общего типа, как указано выше, которые обладают неожиданной андрогенной активностью. В отличие от прогестагенов, описанных в известной области техники, андрогены настоящего изобретения, включая очень сильнодействующие андрогены, между прочим, удовлетворяют требованиям, чтобы кольцо циклопропана было -ориентировано и чтобы на атоме углерода №17 присутствовала гидроксиметильная группа, которая -ориентирована. Как следствие стероиды изобретения имеют 14 -конфигурацию в противоположность природным стероидным гормонам, таким как тестостерон и эстрадиол, которые имеют конфигурацию 14 , 17 .

Стероиды согласно изобретению соответствуют структурной формуле I:

где R₁ представляет О, (Н,Н), (H,OR), NOR, причем R представляет водород, (С_1-6)алкил, (С_1-6)ацил;

R₂ представляет водород или (С_1-6)алкил;

R₃ представляет водород или R₃ представляет (С_1-6)алкил, (С_2-6)алкенил или (С_2-6)алкинил, каждый из которых, необязательно, замещен галогеном;

R₄ представляет водород, (С_1-6)алкил или (С_2-6)алкенил;

R₅ представляет (С_1-6)алкил;

R₆ представляет водород, галоген или (C_1-4)алкил;

R₇ представляет водород или (С_1-6)алкил;

R₈ представляет водород, гидрокси, (C_1-6)алкокси, галоген или (C_1-6)алкил;

R₉ и R₁₀, независимо, представляют водород или R₉ и R₁₀, независимо, представляют (C_1-6)алкил, (С_2-6)алкенил, (С_3-6)циклоалкил, (С_5-6)циклоалкенил или (С_2-6)алкинил, каждый из которых, необязательно, замещен (C_1-4)алкокси или галогеном;

R₁₁ представляет водород, SО₃Н, (C_1-15)aцил и пунктирные линии обозначают необязательные связи, выбранные из ⁴-, ⁵⁽¹⁰⁾– или ¹¹-двойной связи или ^4,9– или ^4,11-диеновой системы.

Изобретение относится не только к стероидам, которые соответствуют структурной формуле I, но также к их фармацевтически приемлемым солям или эфирам, пролекарствам и предшественникам.

Термин (C_1-6)алкил, используемый в определении формулы I, означает разветвленную или неразветвленную алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, подобную метилу, этилу, пропилу, изопропилу, бутилу, изобутилу, третичному бутилу, пентилу и гексилу. Таким же образом термин (C_1-4)алкил означает алкильную группу, имеющую 1-4 атомов углерода. Предпочтительные алкильные группы имеют 1-4 атома углерода, и очень предпочтительными алкильными группами являются метил и этил.

Термин (С_2-6)алкенил означает разветвленную или неразветвленную алкенильную группу, имеющую, по меньшей мере, одну двойную связь и 2-6 атомов углерода. Предпочтительные алкенильные группы имеют 2-4 атома углерода, такие как винил и пропенил.

Термин (С_2-6)алкинил означает разветвленную или неразветвленную алкинильную группу, имеющую, по меньшей мере, одну тройную связь и 2-6 атомов углерода. Предпочтительные алкинильные группы имеют 2-4 атома углерода, такие как этинил и пропинил.

Термин (С_3-6)циклоалкил означает кольцо циклоалкана, имеющее 3-6 атомов углерода, подобное циклопропану, циклобутану, циклопентану и циклогексану.

Термин (С_5-6)циклоалкенил означает кольцо циклоалкена, имеющее, по меньшей мере, одну двойную связь и 5 или 6 атомов углерода.

Термин (C_1-6)алкокси означает разветвленную или неразветвленную алкилоксигруппу, имеющую 1-6 атомов углерода, подобную метилокси, этилокси, пропилокси, изопропилокси, бутилокси, изобутилокси, третичный бутилокси, пентилокси и гексилокси. Подобным же образом термин (C_1-4)алкокси означает разветвленную или неразветвленную алкилоксигруппу, имеющую 1-4 атома углерода. Предпочтительные алкилоксигруппы имеют 1-4 атома углерода, и очень предпочтительной является метилокси.

Термин (С_1-6)ацил означает ацильную группу, образованную из карбоновой кислоты, имеющей 1-6 атомов углерода, подобную формилу, ацетилу, пропаноилу, бутирилу, 2-метилпропаноилу, пентаноилу, пивалоилу и гексаноилу. Подобным же образом термин (С_1-15)ацил означает ацильную группу, образованную из карбоновой кислоты, имеющей 1-15 атомов углерода. В определение (С_1-6)ацила или (С_1-15)ацила включены также ацильные группы, образованные из дикарбоновых кислот, подобные гемималоилу, гемисукциноилу, гемиглутароилу и т.д.

Термин галоген означает фтор, хлор, бром или иод. Когда галоген представляет собой заместитель у алкильной группы, как в определении R₃, R₆, R₈, R₉ И R₁₀, предпочтительными галогенами являются С1 и F, причем очень предпочтительным является F.

Производные 14 ,15 -метилен-17 -метанолстероидов данного изобретения имеют природные конфигурации 5 , 8 , 9 , 10 и 13 . Конфигурацией у С-17 является 17 . Соединения изобретения могут обладать также одним или несколькими дополнительными хиральными атомами водорода. Их можно, следовательно, получить в виде чистого диастереомера или в виде смеси диастереомеров. Способы получения чистых диастереомеров хорошо известны в данной области техники, например кристаллизация или хроматография.

Для терапевтического использования соли соединений формулы I являются солями, в которых противоион является фармацевтически приемлемым. Однако соли кислот в соответствии с формулой I могут также найти использование, например, при получении или очистке фармацевтически приемлемого соединения. Все соли, независимо от того, являются ли они фармацевтически приемлемыми или нет, включены в пределы настоящего изобретения. Примеры солей кислот в соответствии с изобретением являются минеральными солями, такими как соль натрия, соль калия и соли, образованные органическими основаниями, подобными аммиаку, имидазолу, этилендиамину, триэтиламину и тому подобное.

Соединения в соответствии с изобретением, как описано здесь выше, обладают неожиданной андрогенной активностью. Андрогенную активность можно измерить различными путями. Так, эффективность андрогенов можно определить in vitro с использованием цитоплазмического рецептора андрогенов из клеток опухоли грудной железы человека (клеточная линия MCF-7); см. Bergink, E.W. et al., “Сравнение связывающих рецепторы свойств нандролона и тестостерона в условиях in vitro и in vivo”, J. Steroid Biochem. 22, 831-836 (1985). Можно также использовать клетки яичника китайского хомячка (СНО), трансфекцированные рецептором андрогенов человека (время инкубации 16 ч, температура 4° С) и сравненные со сродством 5 -дигидротестостерона [в соответствии с процедурой, описываемой Bergink, E.W. et al., J. Steroid Biochem. 19, 1563-1570 (1983)]. Трансактивирующую андрогенную активность соединений изобретения можно измерить, например, в клетках яичника китайского хомячка (СНО), трансфекцированных рецептором андрогена человека (hAR) в комбинации с вирусом опухоли молочной железы (MMTV) и геном рецептора люциферазы (время инкубации 16 ч, температура 37° С) и сравненных с активностью 5 -дигидротестостерона [в соответствии с процедурой, описываемой Schoonen, W.G.E.J. et al., Analyt. Biochem. 261, 222-224 (1998)]. Для определения активности in vivo андрогенов можно использовать классический тест Гершбергера. В этом тесте андрогенную (прирост массы простаты) и анаболическую активности [увеличение мышцы, поднимающей задний проход (MLA)] соединения испытывали на незрелых кастрированных крысах после ежедневного введения в течение 7 дней; см. Hershberger, L.G. et а1., “Миотрофическая активность 19-нортестостерона и других стероидов, определяемая модифицированным способом на мышце, поднимающей задний проход”. Proceedings of the society for experimental biology and medicine 83, 175-180 (1953). Кроме того, влияние андрогенного соединения на подавление лютеинизирующего гормона (LH) можно испытывать на зрелых кастрированных крысах в соответствии с Kumar, N. et al., “Биологическая активность 7альфа-метил-19-нортестостерона не амплифицируется в половых путях особей мужского пола, как амплифицируется биологическая активность тестостерона”, Endocrinology, 130, 3677-3683 (1992).

Предпочтение отдается тем соединениям в соответствии с изобретением, которые проявляют относительно высокую андрогенную активность. Таким образом, предпочтительными соединениями изобретения являются соединения, которые соответствуют вышеуказанной формуле I, в которой R₁ представляет оксо и пунктирные линии указывают ⁴-двойную связь. Более предпочтительными являются соединения, у которых R₃ представляет 7 -метил. Особенно предпочтительным соединением изобретения является (7 ,14 ,15 ,17 )-17-(гидроксиметил)-7-метил-14,15-метиленэстр-4-ен-3-он.

В качестве андрогенных гормонов стероиды настоящего изобретения можно использовать, inter alia, в мужской контрацепции и мужской HRT (гормональная заместительная терапия). Так, например, мужская контрацепция может включать схему введения гормонов, в которой прогестаген служит для достижения контрацептивного действия и андроген служит для пополнения тестостерона, пониженный уровень которого наблюдается. Другой вариант состоит в том, что мужскую контрацепцию проводят только с андрогенным гормоном. Андрогены можно также использовать для пополнения андрогена у стареющей особи мужского пола с частичным дефицитом андрогена. Следующим за использованием андрогенов для особей мужского пола андрогены изобретения можно также использовать для особей женского пола, например, как андрогенную заместительную терапию у постклимактерических женщин или у детей с андрогенным дефицитом.

Настоящее изобретение относится также к фармацевтической композиции, включающей стероидное соединение в соответствии с изобретением, смешанное с фармацевтически приемлемым вспомогательным средством, так, как описано в стандартной ссылке, Gennaro et al., Remmington s Pharmaceutical Sciences (18^th ed., Mack Publishing Company, 1990, особенно см. часть 8: “Фармацевтические препараты и их изготовление”). Смесь стероидных соединений в соответствии с изобретением и фармацевтически приемлемого вспомогательного средства можно прессовать в твердые дозированные лекарственные формы, такие как пилюли, таблетки, или вводить в капсулы или суппозитории. При помощи фармацевтически приемлемых жидкостей соединения можно также применять в качестве препарата для инъекции в форме раствора, суспензии, эмульсии или спрея, например назального спрея. Для изготовления дозированных лекарственных форм, например таблеток, рассматривается использование общепринятых добавок, таких как наполнители, красители, полимерные связующие и тому подобное. В общем, можно использовать любую фармацевтически приемлемую добавку, которая не препятствует действию активного соединения. Стероидные соединения изобретения можно также включать в имплантат, вагинальное кольцо, пластырь, гель и любой другой препарат для длительного высвобождения (активного соединения).

Подходящие носители, с которыми можно вводить композиции, включают лактозу, крахмал, производные целлюлозы и тому подобное или их смеси, используемые в подходящих количествах.

Кроме того, изобретение относится к использованию стероидного соединения в соответствии с изобретением для изготовления лекарственного средства, применяемого при лечении андрогенного дефицита, таком как мужская или женская HRT (гормональная заместительная терапия). В соответствии с этим изобретение включает также способ лечения в области мужской или женской HRT, включающий введение пациенту особи мужского или женского пола, страдающему андрогенным дефицитом, соединения, как описано здесь ранее (в подходящей фармацевтической дозированной форме).

Кроме того, изобретение относится к использованию стероидного соединения в соответствии с изобретением для изготовления лекарственного средства, имеющего контрацептивную активность (для которого в данной области используют также термин “контрацептивный агент”). Таким образом, изобретение относится к медицинскому показанию контрацепции, т.е. способу контрацепции, включающему введение субъекту, являющемуся особью мужского пола, предпочтительно мужской особи человека, соединения, как описано здесь ранее (в подходящей фармацевтической дозированной форме) в комбинационной терапии с прогестагеном или без него.

Андрогены в соответствии с изобретением можно также использовать в наборе для мужской контрацепции. Хотя данный набор может включать только один или несколько андрогенов, предпочтительно, чтобы он включал средство для введения прогестагена и средство для введения андрогена. Последним средством является фармацевтическая готовая препаративная форма, включающая соединение в соответствии с изобретением, как описано здесь выше, и фармацевтически приемлемый носитель.

Изобретение относится также к способу лечения, включающему введение особи мужского или женского пола (особенно человеку), нуждающейся в андрогенном пополнении, терапевтически эффективного количества производного 14 ,15 -метилен-17 -метанолстероида, как описано здесь ранее. Такое лечение не зависит от того, появляется ли необходимость в андрогенном пополнении как результат мужской контрацепции, включающей введение стерилизующего средства, такого как прогестаген.

Кроме того, изобретение относится к способу контрацепции, включающему введение фертильной особи мужского пола, особенно мужской особи человека, производного 14 ,15 -метилен-17 -метанолстероида, как описано здесь ранее, в дозированном количестве и по схеме, которая является достаточной для того, чтобы указанное соединение было per se контрацептивно эффективным. В альтернативном случае способ контрацепции, обеспечиваемый настоящим изобретением, включает введение фертильной особи мужского пола, особенно мужской особи человека, контрацептивно эффективной комбинации стерилизующего средства, такого как прогестаген, и производного 14 ,15 -метилен-17 -метанолстероида, как описано здесь ранее.

Соединения изобретения можно получить различными способами, известными в области органической химии в общем и, особенно, в области химии стероидов (см., например: Fried, J. et al., “Organic Reactions in Steroid Chemistry”, Volumes I and II, Van Nostrand Reinhold Company, New York, 1972). Существенным является введение 14 ,15 -метиленовой группы и (замещенной) 17 -(гидроксиметильной) группы в стероидное кольцо.

Подходящим исходным веществом для получения соединений формулы I, где R₁ представляет оксо; R₂, R₇, R₈ и R₁₁ представляют водород; R₃ и R₄ представляют водород или (С_1-6)алкил; R₅ представляет метил; R₆, R₉ и R₁₀ имеют ранее приведенные значения, и пунктирные линии означают двойную связь ⁴, является, например, соединение общей формулы II, где R₃ и R₄ представляют водород или (С_1-6)алкил, синтез которого является известным в литературе или которое можно получить с использованием стандартных способов [см., например, патент США 3407217 (1965; R₃=Н, R₄=Н), патент Франции 1434172 (1966; R₃=СН₃, R₄=Н), патент Германии 2539300 (1976; R₃=Н, R₄=СН₃), WO 99/26962 (R₃=СН₃, R₄=СН₃)].

Возможный путь синтеза соединений в соответствии с изобретением начинается с превращения соединений формулы II в ¹⁴-соединения формулы III с использованием способов, описываемых в WO 00/53619. Присоединение подходящего карбенового промежуточного продукта к двойной связи ¹⁴ приводит к получению производного (14 , 15 , 17 )-3-метокси-14,15 метиленэстра-1,3,5(10)-триен-17-ола [Helquist, P., в монографии “Comprehensive Organic Synthesis”, Vol. 4, р. 951, Pergamon Press, Oxford, New York (1991); Nair, V., там же, Vol. 4, p. 999 (1991); Larock, R.C., “Comprehensive Organic Transformations”, VCH Publishers, Inc., 1989, p. 71]. Окисление 17-гидроксигруппы дает производное (14 ,15 )-3-метокси-14,15-метиленэстра-1,3,5(10)-триен-17-она (для окислений см. Hudlicky, M., “Oxidations in Organic Chemistry”, ACS Monograph 186, Washington, DC, 1990), которое служит в качестве исходного вещества для введения фрагмента 17-карбинол.

Превращение 17-оксо в 17-(CH₂OH) можно выполнить несколькими путями:

(a) 1: Реакцией Виттига или Петерсона для производного 17-метиленэстра-1,3,5(10)-триена [Maercker, А., в “Оrg. Reactions” 14, р. 270, Wiley, New York, 1965; Аgеr, D.J., в “Оrg. Reactions”, 38, р. 1, Wiley, New York, 1990]; 2: гидроборированием, например, посредством использования 9-BBN, диизамилборана или гексилборана [см., например, Zweifel, G. et al., в “Оrg. Reactions” 13, р. 1, Wiley, New York, 1963], приводящим к образованию производного (17 )-эстра-1,3,5(10)-триен-17-метанола и/или соответствующего 17 -изомера.

(b) 1: Превращением 17-кетона в (17 )-спироэстра-1,3,5(10)-триен[17,2 ]оксиран взаимодействием, например, с системой иодид триметилсульфония/н-BuLi [Corey, E.J. et al., J. Am. Chem. Soc. 87, 1353 (1965)]; 2: катализируемой кислотой (Льюиса) изомеризацией 17 -оксирана в 17 -формил [Rickborn, В., в монографии “Comprehensive Organic Synthesis”, Vol. 3, р. 733, Pergamon Press, Oxford, New York (1991)]; 3: восстановлением 17 -формила в 17 -(СН₂OН).

(с ) 1: Превращением 17-кетона в 17-метиленсоединение; 2: эпоксидированием, например, пероксикислотой, такой как м-хлорпербензойная кислота, в (17 )-спироэстра-1,3,5(10)-триен[17,2 ]оксиран; 3: катализируемой кислотой (Льюиса) изомеризацией 17 -формила, как описано в (b); 4: восстановлением 17 -формила в 17 -(CH₂OH).

(d) Превращением 17-кетона в 17 -оксиран, как описано в (b) и (с); 2: катализируемым кислотой Льюиса восстановлением 17-метанолстероида [с использованием, например, NaBH₃CN/BF₃· Et₂O, см.: Tone, H. et al. Tetrahedron Lett. 28, 4569 (1987)].

(e) 1: Превращением 17-кетона в 17-цианостероид взаимодействием с тозилметилизоцианидом [TosMIC, см. Bull, J.R. et al., Tetrahedron 31, 2151 (1975)]; 2: восстановлением цианогруппы в формил диизобутилалюминийгидридом; 3: восстановлением 17-формильной группы в 17-(СН₂OН).

(f) 1: Конденсацией Виттига с участием (Ph)₃Р=CНОМе; 2: гидролизом образовавшегося простого эфира енола; 3: восстановлением 17-формила в 17-(CH₂OH).

(g) 1: Превращением 17-кетона в 17 -оксиран, как описано в (b) и (с); 2: элиминированием в производное эстра-1,3,5(10),16-тетраен-17-метанола; 3: гидрированием двойной связи ¹⁶.

(h) 1: Превращением 17-кетона в соответствующий трифторметансульфонат енола [см., например, Cacchi, S. et al, Tetrahedron Lett. 25, 4821 (1984)]; 2: катализируемым палладием алкоксикарбонилированием последнего в алкилэстра-1,3,5(10),16-тетраен-17-карбоксилат [Cacchi, S. et al, Tetrahedron Lett. 26, 1109 (1985)]; 3: восстановлением последнего в соответствующее производное 17-метанола; 4: гидрированием двойной связи ¹⁶.

(i) 1: Превращением 17-кетона в алкилэстра-1,3,5(10),16-тетраен-17-карбоксилат, как описано в (h); 2: 1,4-восстановлением, например, гидрированием или восстановлением литием или натрием в жидком аммиаке, в производное алкилэстра-1,3,5(10)-триен-17-карбоксилата; 3: восстановлением эфира в 17-(СН₂OН).

Некоторые из указанных способов (например, b, с) приводят к стереоселективному образованию 17 -(CH₂OH)-изомера. Другие (например, а) могут дать смеси, которые можно разделить хроматографией или кристаллизацией.

Полученные таким образом производные (14 ,15 ,17 )-3-метокси-14,15-метиленэстра-1,3,5(10)-триен-17-метанола подвергают восстановлению по Бирху и затем гидролизу для получения производных (14 ,15 ,17 )-17-(гидроксиметил)эстр-4-ен-3-она настоящего изобретения.

(14 ,15 ,17 )-3-Метокси-14,15-метиленэстра-1,3,5(10)-триен-17-карбоксальдегид, указанный выше, можно, необязательно, подвергнуть взаимодействию с (металлорганическим) соединением формулы R₉M, в которой R₉ имеет указанные ранее значения, за исключением водорода, и М представляет Li, Na, К, МgХ, ZnX, CeX₂, SiR₃ или SnR₃, получая при этом 17-(CHR₉OH)-производное, которое обычно является смесью С20-эпимеров. Последнюю можно разделить, после чего восстановление по Бирху и гидролиз, как описано выше, дают производные (14 ,15 ,17 )-17(СНR₉ОН)-14,15-метиленэстра-4-ен-3-она изобретения, в которых R9 имеет указанные выше значения, за исключением водорода.

(14 ,15 ,17 )-17-(СНR₉ОН)-3-Метокси-14,15-метиленэстра-1,3,5(10)-триен можно, необязательно, окислить для получения 20-кетона, который можно затем подвергнуть взаимодействию с (металлорганическим) соединением формулы R₁₀M, причем R₁₀ имеет указанные ранее значения, за исключением водорода, и М имеет указанные ранее значения. В данном случае восстановление по Бирху и гидролиз дадут 17-(СR₉R₁₀ОН)-производные изобретения, где R₉ и R₁₀ имеют указанные ранее значения, за исключением водорода.

20-Кетон можно, необязательно, восстановить взаимодействием с LiAlH₄, NaBH₄ или другими восстанавливающими агентами. В данном случае получают 17-(CHR₉OH)-производные с инвертированной стереохимией у С-20. Эпимеризацию у С-20 можно выполнить при помощи реакции Мицунобу (Mitsunobu) [Dodge, J.A. et al., Bioorg. and Med. Chem. Lett. 6, 1 (1996)] или обработкой метансульфонилхлоридом или п-толуолсульфонилхлоридом с последующим взаимодействием с кислородным нуклеофилом [например, супероксидом калия, см. Corey, E.J. et al., Tetrahedron Lett. 3183 (1975)].

Производное (14 ,15 ,17 )-3-метокси-14,15-метиленэстра-2,5(10)-диен-17-метанола, т.е. продукт, полученный после восстановления по Бирху, можно, необязательно, окислить в соответствующий 17-карбоксальдегид. Взаимодействие с соединением формулы R₉M, как описано выше, и гидролиз дают 17(CHR₉OH)-производные в соответствии с изобретением, как уже описано выше. Последовательность указанного взаимодействия позволяет ввести заместители R₉ и, аналогично, R₁₀, которые могут не выдержать восстановление по Бирху. 3-Метокси-2,5(10)-диен можно также, необязательно, превратить в более стабильную систему, например, производное 3,3-диметоксиэстр-5(10)-ена или производное циклического 1,2-этандиил-(дитио)ацеталя эстр-4-ен-3-она перед окислением и взаимодействием с R₉М и т.д.

Соединения формулы I с заместителями у С-3, С-4, С-7, С-11, С-13, С-1’, С-16 и С-17, другими, чем заместители, описываемые при определении формулы II, или соединения с R₁₁, другим, чем водород, или соединения без двойных связей в стероидном кольце или с ненасыщенностями, другими, чем двойная связь ⁴, можно получить следующим образом.

Соединения изобретения, у которых R₁ представляет (Н,Н), (H,OR), NOR и R представляет Н, (С_1-6)алкил или (С_1-6)ацил, можно получить из соединений формулы I, в которой R₁ представляет оксо.

Соединения, у которых R₂ представляет (С_1-6)алкил, получают из соединений формулы I, в которой R₂ представляет водород.

Соединения с заместителем R₃, отличным от водорода, можно получить, например, из (7 ,17 )-7-этенил-17-гидроксиэстр-4-ен-3-она, который можно получить катализируемым медью (I) 1,6-присоединением виниллития или соединения винилмагния, например, к (17 )-17-(ацетилокси)эстра-4,6-диен-3-ону [Syntex, патент Германии 1143199 (1963)]. Превращение (7 )-7-этенил-3-метоксиэстра-1,3,5(10)-триен-17-она и конструирование функционализированной и/или ненасыщенной боковой цепи у С-7 из 7-этенила проводят с использованием стандартных способов и введение 14 ,15 -метиленовой группы и боковой цепи у С-17 выполняют, как описано выше. Точная последовательность стадий реакций, необходимых для указанных операций и для восстановления по Бирху и гидролиза образовавшегося эстра-2,5(10)-диена, диктуется способами, обычными в синтетической стратегии.

Соединения с заместителями R₄, отличными от водорода или (С_1-6)алкил, можно получить, например, из циклического 1,2-этандиилацеталя (11 )-11(гидроксиметил)-3-метоксиэстра-1,3,5(10)-триен-17-она [van den Broek, A.J. et al., Steroids 30, 481 (1977)] или циклического 17-(1,2-этандиилацеталя)3-метоксиэстра-1,3,5(10)-триен-11,17-диона [van den Broek, A.J. et al. Reel. Trav. Chim. Pays-Bas 94, 35 (1975).

Соединения, у которых R₅ представляет, например, этил, можно получить, например, из 13-этилгон-4-ен-3,17-диона [Brito, M. et al., Synth. Соmm. 26, 623 (1996)].

16-Замещенные соединения можно получить посредством алкилирования у С16 производного (14 ,15 )-3-метокси-14,15-метиленэстра-1,3,5(10)-триен-17-она.

(17 )-Алкилированные соединения формулы I можно получить, например, алкилированием алкил(14 ,15 ,17 )-3-метокси-14,15-метиленэстра-1,3,5(10)-триен-17-карбоксилата. Соединения формулы I, в которой R₈ представляет гидрокси, (C_1-6)алкокси или галоген, можно получить из (17 )-спироэстра-1,3,5(10)-триен[17,2’]оксирана.

Соединения изобретения, у которых R₁₁ представляет SО₃Н или (С_1-15)ацил, получают из соединений формулы I, в которой R₁₁ представляет водород.

Соединения в соответствии с изобретением, не содержащие ненасыщенных связей в стероидном кольце, получают из ⁴-соединений, где R₁ представляет оксо.

Соединения изобретения, имеющие двойную связь ^5,(10) или диеновую систему ^4,9, получают из ^2,5(10)-диенов, полученных после восстановления по Бирху.

Соединения, имеющие двойную связь ¹¹, можно получить, например, из эстра-4,11-диен-3,17-диона [Broess, A.I.A. et al., Steroids, 57, 514 (1992)].

Изобретение будет дополнительно объясняться в дальнейшем со ссылкой на следующие примеры.

Пример 1

(7 ,14 ,15 ,17 )-17(Гидроксиметил) -7-метил-14,15-метиленэстр-4-ен-3-он

i) Раствор (7 ,17 )-3-метокси-7-метилэстра-1,3,5(10),14-тетраен-17-ола [Segaloff, A. et al. Steroids 22, 99 (1973); 25,4 г] и дииодметана (27 мл) в безводном дихлорметане (500 мл) охлаждают до 0° С. Добавляют раствор диэтилцинка в гексане (15 мас.%, 300 мл) в течение 1 час и реакционную смесь перемешивают в течение 21 час при комнатной температуре. Добавляют лед и смесь выливают в насыщенный водный раствор хлорида аммония. Продукт экстрагируют диэтиловым эфиром; объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Колоночная хроматография дает (7 ,14 ,15 ,17 )-3-метокси-7-метил-14,15-метиленэстра-1,3,5(10)-триен-17-ол (6,50 г).

ii) Раствор продукта, полученного на предыдущей стадии (6,50 г), в ацетоне (325 мл) охлаждают до 5° С, обрабатывают реагентом Джонса (8 М, 11,9 мл). После 15 мин перемешивания при 5-10° С добавляют 2-пропанол и смесь фильтруют. Фильтрат концентрируют; добавляют воду и продукт экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении, получая при этом (7 ,14d,15 )-3-метокси-7-метил-14,15-метиленэстра-1,3,5(10)-триен-17-он (6,57 г). Продукт используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

iii) трет-Бутоксид калия (6,1 г) порциями добавляют к раствору продукта, полученного на предыдущей стадии (3,81 г), в смеси безводного тетрагидрофурана (26 мл) и безводного диметилсульфоксида (65 мл), содержащего иодид триметилсульфония (8,4 г). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч и затем выливают в водный раствор хлорида аммония. Продукт экстрагируют этилацетатом; объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении, получая при этом (7 ,14 ,15 ,17 )-3-метокси-7-метил-14,15-метиленспироэстра-1,3,5(10)-триен[17,2’]оксиран (3,76 г). Продукт используют на следующей стадии без дополнительной очистки).

iv) Раствор продукта, полученного в предыдущей стадии (3,76 г), в 1,4-диоксане (113 мл) обрабатывают водным раствором перхлорной кислоты (70%, 1,80 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и затем обрабатывают другой порцией перхлорной кислоты (0,36 мл). Смесь перемешивают в течение еще 2 ч и затем выливают в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Продукт экстрагируют этилацетатом; объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении, получая при этом (7 ,14 ,15 ,17 )-3-метокси-7-метил-14,15-метиленэстра-1,3,5(10)-триен-17-карбоксальдегид (4,11 г). Продукт используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

v) Раствор продукта, полученного на предыдущей стадии (3,7 г), в безводном тетрагидрофуране (24 мл) добавляют по каплям к охлажденной льдом суспензии литийалюминийгидрида (1,90 г) в тетрагидрофуране (24 мл). После перемешивания 1 ч реакционную смесь гасят добавлением насыщенного водного раствора сульфата натрия. Добавляют этилацетат и смесь фильтруют через дикалит. Органическую фазу отделяют от водной фазы и промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Колоночная хроматография дает (7 ,14 ,15 ,17 )-3-метокси-7-метил-14,15-метиленэстра-1,3,5(10)-триен-17-метанол (1,30 г).

vi) Продукт, полученный на предыдущей стадии (1,30 г), в безводном тетрагидрофуране (27 мл) добавляют к кипящему с обратным холодильником раствору лития (0,82 г) в жидком аммиаке (54 мл). Реакционную смесь перемешивают при температуре кипения флегмы в течение 45 мин. Добавляют трет-бутанол (2,7 мл) и смесь перемешивают в течение 30 мин. Добавляют этанол и дают испариться аммиаку. Добавляют воду и продукт экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы промывают насыщенным водным раствором хлорида аммония и насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении, при этом получая (7 ,14 ,15 ,17 )-3-метокси-7-метил-14,15-метиленэстра-2,5(10)-диен-17-метанол (1,17 г). Продукт используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

vii) Раствор продукта, полученного на предыдущей стадии (1,17 г), в ацетоне (23 мл) обрабатывают хлористоводородной кислотой (6 М, 2 мл). После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и продукт экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Колоночная хроматография дает (7 ,14 ,15 ,17 )-17(гидроксиметил)-7-метил-14,15-метилен-эстр-4-ен-3-он (0,40 г). Т. пл. 137-140° С. [ ]²⁰_D=+73,0° (с=1,00, диоксан), ¹H ЯМР (CDCl₃) 5,80 (шир.с, 1H), 3,69 (м, 1H), 3,50 (м, 1Н), 1,09 (с, 3Н), 0,62 (д, 3Н, J=7,1 Гц), 0,47 (дд, 1H, J=8,3 и 5,1 Гц), 0,28 (дд, 1H, J=5,1 и 3,5 Гц).

Пример 2

(7 ,14 ,15 ,17 )-17(Гидроксиметил)-7-метил-14,15-метиленэстр-5(10)-ен-3-он

Раствор (7 ,14 ,15 ,17 )-3-метокси-7-метил-14,15-метиленэстра-2,5(10)-диен-17-метанола (пример 1, стадия vi; 7,38 г) в смеси метанола (68 мл) и тетрагидрофурана (48 мл) обрабатывают раствором щавелевой кислоты (2,38 г) в воде (40 мл). После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре реакционную смесь выливают в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и продут экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Колоночная хроматография дает (7 ,14 ,15 ,17 )-17(гидроксиметил)-7-метил-14,15-метиленэстр-5(10)-ен-3-он (4,27 г). ¹H ЯМР (CDCl₃) 3,69 (м, 1Н), 3,51 (т, 1Н, J=9,0 Гц), 2,72 (шир.с, 2Н), 2,46 (шир.с, 2Н), 1,04 (с, 3Н), 0,69 (д, 3Н, J=7,1 Гц), 0,48 (дд, 1Н, J=8,3 и 5,1 Гц), 0,27 (дд, 1Н, J=5,1 и 3,1 Гц).

Пример 3

(7 ,14 ,15 ,17 )-17-(Гидроксиметил)-7-метил-14,15-метиленэстра-4,9-диен-3-он

Бромид фенилтриметиламмония (1,01 г) добавляют к раствору (7 ,14 ,15 ,17 )-17(гидроксиметил)-7-метил-14,15-метиленэстр-5(10)-ен-3-она (пример 2, 0,85 г) в безводном пиридине (25 мл). После перемешивания 1,5 ч при комнатной температуре смесь выливают в смесь лед-вода и продукт экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы промывают насыщенным водным раствором тиосульфата натрия и насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Колоночная хроматография дает (7 ,14 ,15 ,17 )-17(гидроксиметил)-7-метил-14,15-метиленэстра-4,9-диен-3-он (0,18 г). ¹H ЯМР (CDCl₃) 5,68 (с, 1Н), 3,72 (м, 1Н), 3,60 (м, 1Н), 3,01 (шир.с, 1Н), 1,11 (с, 3Н), 0,69 (д, 3Н, J=7,1 Гц), 0,52 (дд, 1Н, J=8,3 и 5,5 Гц), 0,38 (дд, 1Н, J=5,5 и 3,9 Гц).

Пример 4

(7 ,14 ,15 ,17 )-17(Гидроксиметил)-4,7-диметил-14,15-метиленэстр-4-ен-3-он

i) Раствор (7 ,14 ,15 ,17 )-17-(Гидроксиметил)-7-метил-14,15-метиленэстр-4-ен-3-она (пример 1, 0,40 г) в смеси формальдегида (37 мас.% раствор в воде, 0,24 мл), триэтиламина (0,288 мл), тиофенола (0,276 мл) и этанола (0,721 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливают в водный раствор гидроксида калия (0,5 М) и продукт экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы промывают водным раствором гидроксида калия (0,5 М) и насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Колоночная хроматография дает (7 ,14 ,15 ,17 )-17(гидроксиметил)-7-метил-4-[(фенилтио)метил]-14,15-метиленэстр-4-ен-3-он (0,13 г).

ii) Раствор продукта, полученного на предыдущей стадии (0,13 г), в ацетоне (4,8 мл) обрабатывают никелем Ренея (суспензия в этаноле, 0,5 мл) и смесь нагревают при температуре кипения флегмы в течение 45 мин. Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Колоночная хроматография дает (7 ,14 ,15 ,17 )-17(гидроксиметил)-4,7-диметил-14,15-метиленэстр-4-ен-3-он (0,050 г). ¹H ЯМР (CDCl₃) 3,69 (дт, часть А из АВ системы, 1Н, J=10,6 и 5,1 Гц), 3,50 (ддд, часть В из АВ системы, 1Н, J=10,6, 8,3 и 4,7 Гц), 2,76 (дд, 1Н, J=13,4 и 3,1 Гц), 1,78 (т, 3Н, J=1,2 Гц), 1,08 (с, 3Н), 0,61 (д, 3Н, J=7,1 Гц),0,47 (дд, 1Н, J=8,3 и 5,1 Гц), 0,27 (дд, 1Н, J=5,1 и 3,5 Гц).

Пример 5

(7 ,14 ,15 ,17 )-7-Этил-17-(гидроксиметил)14,15-метиленэстр-4-ен-3-он

i) Хлортриметилсилан (19 мл) добавляют в течение 5 мин к суспензии (17 )-17-гидрокси-19-норпрегна-4,6-диен-20-ин-3-она [Syntex S.A., патент Великобритании 935116 (1958); 18,0 г] в смеси дихлорметана (300 мл) и пиридина (25 мл), охлажденной до 0° С. После 2 ч перемешивания при 0° С реакционную смесь выливают в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Продукт экстрагируют дихлорметаном; объединенные органические фазы промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении, получая при этом (17 )-17-[(триметилсилил)окси]-19-норпрегна-4,6-диен-20-ин-3-он (22,3 г). Продукт используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

ii) Смесь лития (5,0 г) и безводного диэтилового эфира (200 мл) охлаждают до -30° С. По каплям добавляют бромэтан (26,9 мл), после чего образовавшийся раствор этиллития переносят в суспензию иодида меди(1) (30,6 г) в безводном тетрагидрофуране (140 мл), охлажденную до -30° С. Образовавшийся раствор купрата перемешивают в течение 45 мин при указанной температуре и по каплям добавляют раствор продукта, полученного на предыдущей стадии (20,0 г), в безводном тетрагидрофуране (160 мл). После 45 мин перемешивания при -25° С добавляют хлортриметилсилан (20 мл) и перемешивание продолжают в течение еще 30 мин. Реакционную смесь выливают в насыщенный водный раствор хлорида аммония и продукт экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы промывают насыщенным водным раствором хлорида аммония и насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении, получая при этом (7 ,17 )-7-этил-3,17-бис[(триметилсилил)окси]-19-норпрегна-3,5-диен-20-ин (29,5 г). Продукт используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

iii) Раствор продукта, полученного на предыдущей стадии (29,5 г), в ацетоне (400 мл) обрабатывают хлористоводородной кислотой (2,3 М, 20 мл). После перемешивания 1,5 ч при комнатной температуре реакционную смесь нейтрализуют насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Ацетон удаляют при пониженном давлении и продукт экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении, получая при этом (7 ,17 )-7-этил-17-гидрокси-19-норпрегн-4-ен-20-ин-3-он (19,5 г). Продукт используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

iv) Хлористоводородную кислоту (6 М, 240 мл) добавляют по каплям к суспензии дикалита (240 г) в метаноле (1200 мл). После перемешивания 20 мин при комнатной температуре дикалит отфильтровывают и промывают водой до достижения нейтральности. Затем его суспендируют в воде (960 мл). При энергичном перемешивании добавляют тригидрат нитрата меди (II) (145 г) с последующим осторожным добавлением раствора карбоната натрия (72,2 г) в воде (360 мл). После перемешивания 30 мин продукт отфильтровывают и промывают водой до достижения нейтральности. Продукт сушат при 80° С при пониженном давлении, получая при этом карбонат меди(II) на дикалите (310 г). Смесь продукта, полученного в стадии iii (19,5 г), и карбоната меди (II) на дикалите (70 г) в толуоле (330 мл) нагревают при температуре кипения флегмы в течение 9 ч при удалении воды с использованием ловушки Дина-Старка. Реакционную смесь фильтруют, остаток тщательно промывают этилацетатом и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Колоночная хроматография дает (7 )-7-этилэстр-4-ен-3,17-дион (9,14 г).

v) Раствор продукта, полученного на предыдущей стадии (9,14 г), бромида меди (II) (13,6 г) и бромид лития (2,64 г) в ацетонитриле (285 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь выливают в воду и продукт экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы промывают насыщенным водным раствором хлорида аммония и насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Колоночная хроматография дает (7 )-7-этил-3-гидроксиэстра-1,3,5(10)-триен-17-он (6,54 г).

vi) Смесь продукта, полученного в предыдущей стадии (6,54 г), безводного карбоната калия (18,6 г), иодметана (5,6 мл) и безводного диметилформамида (22 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 3,5 ч. Реакционную смесь выливают в воду и продукт экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы промывают водой, насыщенным водным раствором хлорида аммония и насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении, получая при этом (7 )-7-этил-3-метоксиэстра-1,3,5(10)-триен-17-он (6,77 г). Продукт используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

vii) Раствор диизопропиламина (6,15 мл) в безводном тетрагидрофуране (70 мл) охлаждают до -30° С. По каплям добавляют н-BuLi (1,6 М раствор в гексанах, 27,5 мл) и перемешивание продолжают в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждают до -50° С и по каплям добавляют раствор продукта, полученного на предыдущей стадии (6,95 г), в безводном тетрагидрофуране (100 мл). Перемешивание продолжают в течение 1 ч. После охлаждения до -60° С добавляют хлортриметилсилан (11,1 мл). Смесь перемешивают в течение 20 мин и затем обрабатывают раствором трибромида фенилтриметиламмония (10,0 г) в безводном пиридине (31 мл). После перемешивания 1 ч при -60° С смесь выливают в воду и продукт экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Колоночная хроматография дает (7 ,16 )-16-бром-7-этил-3-метоксиэстра-1,3,5(10)-триен-17-он (8,75 г).

viii) Смесь продукта, полученного на предыдущей стадии (8,75 г), бромида лития (12,7 г) и карбоната лития (10,9 г) в безводном диметилформамиде (77 мл) нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 3,25 ч. После охлаждения реакционную смесь выливают в воду и продукт экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Колоночная хроматография дает (7 )-7-этил-3-метоксиэстра-1,3,5(10),14-тетраен-17-он (4,31 г) и (7а,14 )-7-этил-3-метоксиэстра-1,3,5(10),15-тетраен-17-он (1,0 г).

ix) Раствор боргидрида натрия (0,21 г) и гидроксида натрия (0,44 г) в метаноле (50 мл) добавляют по каплям к раствору (7 )-7-этил-3-метоксиэстра-1,3,5(10),14-тетраен-17-она (4,31 г) в дихлорметане (12 мл) и метаноле (20 мл), охлажденному до 0° С. Реакционную смесь перемешивают в течение 1,5 ч, гасят ацетоном (4 мл) и затем выливают в насыщенный водный раствор хлорида аммония. Продукт экстрагируют этилацетатом; объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении, получая при этом (7 ,17 )-7-этил-3-метоксиэстра-1,3,5(10), 14-тетраен-17-ол (4,28 г). Продукт используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

х) Следуя процедуре, аналогичной процедуре, описываемой на стадии i примера 1, продукт, полученный на предыдущей стадии (24,27 г), превращают в (7 ,14 ,15 ,17 )-7-этил-3-метокси-14,15-метиленэстра-1,3,5(10)-триен-17-ол (12,82 г).

xi) Следуя процедуре, аналогичной процедуре, описываемой на стадии ii примера 1, продукт, полученный на предыдущей стадии (14,03 г), превращают в (7 ,14 ,15 )-7-этил-3-метокси-14,15-метиленэстра-1,3,5(10)-триен-17-он (7,34 г).

xii) Следуя процедуре, аналогичной процедуре, описываемой на стадии iii примера 1, продукт, полученный на предыдущей стадии (6,80 г), превращают в (7 ,14 ,15 ,17 )-7-этил-3-метокси-14,15-метиленспироэстра-1,3,5(10)-триен[17,2’]оксиран (7,24 г).

xiii) Следуя процедуре, аналогичной процедуре, описываемой на стадии iv примера 1, продукт, полученный на предыдущей стадии (7,24 г), превращают в (7 ,14 ,15 ,17 )-7-этил-3-метокси-14,15-метиленэстра-1,3,5(10)-триен-17-карбоксальдегид (8,48 г).

xiv) Следуя процедуре, аналогичной процедуре, описываемой на стадии v примера 1, продукт, полученный на предыдущей стадии (8,48 г), превращают в (7 ,14 ,15 ,17 )-7-этил-3-метокси-14,15-метиленэстра-1,3,5(10)-триен-17-метанол (1,23 г).

xv) Следуя процедуре, аналогичной процедуре, описываемой на стадии vi примера 1, продукт, полученный на предыдущей стадии (1,23 г), превращают в (7 ,14 ,15 ,17 )-7-этил-3-метокси-14,15-метиленэстра-2,5(10)-диен-17-метанол (1,19 г).

xvi) Следуя процедуре, аналогичной процедуре, описываемой на стадии vii примера 1, продукт, полученный на предыдущей стадии (1,19 г), превращают в (7 ,14 ,15 ,17 )-7-этил-17-(гидроксиметил)-14,15-метиленэстр-4-ен-3-он (0,40 г). ¹H ЯМР (CDCl₃) 5,82 (м, 1Н), 3,69 (дт, часть А из АВ системы, 1Н, J=10,6 и 5,5 Гц), 3,51 (ддд, часть В из АВ системы, 1Н, J=10,6, 7,9 и 4,7 Гц), 1,09 (с, 3Н), 0,79 (т, 3Н, J=7,5 Гц), 0,45 (дд, 1Н, J=8,3 и 5,5 Гц), 0,27 (дд, 1Н, J=5,5 и 3,5 Гц).

Пример 6

(7 ,14 ,15 ,17 )-13-Этил-17(гидроксиметил)-7-метил-14,15-метиленгон-4-ен-3-он

i) Перрутенат тетрапропиламмония (1,3 г) добавляют к раствору (7 ,17 )-13-этил-3-метокси-7-метилгона-1,3,5(10)-триен-17-ола (FRAD 87961 (1966); 19,5 г] и N-оксида 4-метилморфолина (21,5 г) в ацетоне (513 мл). После перемешивания 30 мин при комнатной температуре реакционную смесь фильтруют через дикалит и диоксид кремния. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Колоночная хроматография сырого продукта дает (7 )-13-этил-3-метокси-7-метилгона-1,3,5(10)-триен-17-он (11,0 г).

ii) К раствору продукта, полученного на предыдущей стадии (9,9 г), в смеси этиленгликоля (13,3 мл) и триэтилортоформиата (23,9 мл) добавляют п-толуолсульфоновую кислоту (0,41 г). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Добавляют дополнительную порцию п-толуолсульфоновой кислоты (0,41 г) и перемешивание продолжают в течение 2 ч. Добавляют воду и перемешивание продолжают в течение еще 1 ч. Продукт экстрагируют этилацетатом; объединенные органические фазы промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении, получая при этом циклический 1,2-этандиилацеталь (7 )-13-этил-3-метокси-7-метилгона-1,3,5(10)-триен-17-она и исходное вещество (10,5 г, отношение 1:1). Процедуру повторяют, чтобы достичь полного превращения исходного вещества. Продукт (9,8 г) используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

iii) Трибромид фенилтриметиламмония (8,25 г) добавляют к раствору продукта, полученного на предыдущей стадии (9,80 г), в безводном тетрагидрофуране (55 мл). После перемешивания 1 ч добавляют дополнительную порцию трибромида фенилтриметиламмония (4,12 г) и перемешивание продолжают в течение дополнительного 1 ч. Реакционную смесь выливают в насыщенный водный раствор тиосульфата натрия. Продукт экстрагируют этилацетатом; объединенные органические фазы промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении, получая при этом циклический 1,2-этандиилацеталь (7 ,16 )-16-бром-13-этил-3-метокси-7-метилгона-1,3,5(10)-триен-17-она (14,5 г). Продукт используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

iv) Раствор продукта, полученного на предыдущей стадии (14,5 г), в безводном диметилсульфоксиде (55 мл) обрабатывают трет-бутоксидом калия (12,4 г) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Добавляют дополнительную порцию трет-бутоксида калия (12,4 г) и реакционную смесь перемешивают в течение еще 3 ч при 40° С. Смесь выливают в насыщенный водный раствор хлорида аммония и продукт экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Колоночная хроматография дает циклический 1,2-этандиилацеталь (7 )-13-этил-3-метокси-7-метилгона-1,3,5(10),15-тетраен-17-она (6,30 г).

v) Раствор продукта, полученного на предыдущей стадии (6,3 г), в безводном толуоле (162 мл) обрабатывают п-толуолсульфонатом пиридиния (4,21 г) и нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 1 ч. После охлаждения реакционную смесь выливают в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и продукт экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении, получая при этом циклический 1,2-этандиилацеталь (7 )-13-этил-3-метокси-7-метилгона-1,3,5(10),14-тетраен-17-она (6,5 г). Продукт используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

vi) Раствор продукта, полученного на предыдущей стадии (6,5 г), в безводном толуоле (251 мл) обрабатывают п-толуолсульфоновой кислотой (3,5 г) и нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 45 мин. После охлаждения реакционную смесь выливают в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и продукт экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении, получая при этом (7 )-13-этил-3-метокси-7-метилгона-1,3,5(10),14-тетраен-17-он (5,9 г). Продукт используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

vii) Следуя процедуре, аналогичной процедуре, описываемой на стадии v примера 1, продукт, полученный на предыдущей стадии (5,9 г), превращают в (7 ,17 )-13-этил-3-метокси-7-метиленгона-1,3,5(10),14-тетраен-17-ол (4,4 г).

viii) Следуя процедуре, аналогичной процедуре, описываемой на стадии i примера 1, продукт, полученный на предыдущей стадии (5,9 г), превращают в (7 ,14 ,15 ,17 )-13-этил-3-метокси-7-метил-14,15-метиленгона-1,3,5(10)-триен-17-ол (1,4 г).

ix) Следуя процедуре, аналогичной процедуре, описываемой на стадии ii примера 1, продукт, полученный на предыдущей стадии (1,4 г), превращают в (7 ,14 ,15 )-13-этил-3-метокси-7-метил-14,15-метиленгона-1,3,5(10)-триен-17-он (1,4 г).

х) Следуя процедуре, аналогичной процедуре, описываемой на стадии iii примера 1, продукт, полученный на предыдущей стадии (1,3 г), превращают в (7 ,14 ,15 ,17 )-13-этил-3-метокси-7-метил-14,15-метиленспирогона-1,3,5(10)-триен[17,2’]оксиран (1,36 г).

xi) Следуя процедуре, аналогичной процедуре, описываемой на стадии iv примера 1, продукт, полученный на предыдущей стадии (1,36 г), превращают в (7 ,14 ,15 ,17 )-13-этил-3-метокси-7-метил-14,15-метиленгона-1,3,5(10)-триен-17-карбоксальдегид (1,35 г).

xii) Следуя процедуре, аналогичной процедуре, описываемой на стадии v примера 1, продукт, полученный на предыдущей стадии (1,35 г), превращают в (7 ,14 ,15 ,17 )-13-этил-3-метокси-7-метил-14,15-метиленгона-1,3,5(10)-триен-17-метанол (0,80 г).

xiii) Следуя процедуре, аналогичной процедуре, описываемой на стадии vi примера 1, продукт, полученный на предыдущей стадии (0,60 г), превращают в (7 ,14 ,15 ,17 )-13-этил-3-метокси-7-метил-14,15-метиленгона-2,5(10)-диен-17-метанол (0,60 г).

xiv) Следуя процедуре, аналогичной процедуре, описываемой на стадии vii примера 1, продукт, полученный на предыдущей стадии (0,60 г), превращают в (7 ,14 ,15 ,17 )-13-этил-17-(гидроксиметил)-7-метил-14,15-метиленгон-4-ен-3-он (0,17 г). ¹H ЯМР (CDCl₃) 5,79 (шир.с, 1Н), 3,73 (м, 1Н), 3,47 (м, 1Н), 0,92 (т, 3Н, J=7,5 Гц), 0,59 (д, 3Н, J=7,1 Гц), 0,57 (дд, 1Н, J=7,9 и 5,1 Гц), 0,41 (дд, 1Н, J=5,1 и 3,5 Гц).

Пример 7

(7 ,14 ,15 ,16 ,17 )-17-(Гидроксиметил)-7,16-диметил-14,15-метиленэстр-4-ен-3-он

i) Раствор бис(триметилсилил)амида лития (20,2 ммоль) в тетрагидрофуране (35 мл) охлаждают до -40° С. По каплям добавляют раствор (7 ,14 ,15 )-3-метокси-7-метил-14,15-метиленэстра-1,3,5(10)-триен-17-она (пример 1, стадия ii; 5,60 г) в безводном тетрагидрофуране (24 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин. Затем при -30° С добавляют иодметан (2,4 мл) и перемешивание продолжают в течение 45 мин. Смесь выливают в насыщенный водный раствор хлорида аммония и продукт экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении, получая при этом (7 ,14 ,15 ,16 )-3-метокси-7,16-диметил-14,15-метиленэстра-1,3,5(10)-триен-17-он (5,99 г). Продукт используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

ii) Смесь бромида метилтрифенилфосфония (17 г), трет-бутоксида калия (4,4 г) и безводного толуола (173 мл) нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 1 ч. По каплям добавляют раствор кетона, полученного на предыдущей стадии (5,04 г), в безводном толуоле (40 мл) и нагревание продолжают в течение 3 ч. После охлаждения реакционную смесь выливают в насыщенный водный раствор хлорида аммония. Продукт экстрагируют этилацетатом; объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Колоночная хроматография дает (7 ,14 ,15 ,16 )-3-метокси-7,16-диметил-17-метилен-14,15-метиленэстра-1,3,5(10)-триен (3,61 г).

iii) м-Хлорпербензойную кислоту (70-75%, 2,3 г) добавляют к раствору продукта, полученного на предыдущей стадии (3,0 г), в безводном дихлорметане (51 мл), содержащем твердый гидрокарбонат натрия (3 г). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч; через 1 ч и 2 ч соответственно добавляют дополнительные порции м-хлорпербензойной кислоты (70-75%, 0,77 г). Реакционную смесь выливают в насыщенный водный раствор сульфита натрия и продукт экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические фазы промывают водным раствором гидроксида натрия (10%) и насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении, получая при этом (7 ,14 ,15 ,16 ,17 )-3-метокси-7,16-диметил-14,15-метиленспироэстра-1,3,5(10)-триен[17,2 ]оксиран (2,85 г). Продукт используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

iv) Следуя процедуре, аналогичной процедуре, описываемой на стадии iv примера 1, продукт, полученный на предыдущей стадии (2,85 г), превращают в (7 ,14 ,15 ,16 ,17 )-3-метокси-1,16-диметил-14,15-метиленэстра-1,3,5(10)-триен-17-карбоксальдегид (2,99 г).

v) Следуя процедуре, аналогичной процедуре, описываемой на стадии v примера 1, продукт, полученный на предыдущей стадии (2,99 г), превращают в (7 ,14 ,15 ,16 ,17 )-3-метокси-7,16-диметил-14,15-метиленэстра-1,3,5(10)-триен-17-метанол (0,30 г).

vi) Следуя процедуре, аналогичной процедуре, описываемой на стадии vi примера 1, продукт, полученный на предыдущей стадии (0,30 г), превращают в (7 ,14 ,15 ,16 ,17 )-3-метокси-7,16-диметил-14,15-метиленэстра-2,5(10)-диен-17-метанол (0,31 г).

vii) Следуя процедуре, аналогичной процедуре, описываемой на стадии vii примера 1, продукт, полученный на предыдущей стадии (0,31 г), превращают в (7 ,14 ,15 ,16 ,17 )-17-(гидроксиметил)-7,16-диметил-14,15-метиленэстр-4-ен-3-он (0,053 г). ¹H ЯМР (CDCl₃) 5,80 (м, 1Н), 3,64 (м, 2Н), 1,09 (с, 3Н), 1,01 (д, 3Н, J=6,7 Гц), 0,62 (д, 3Н, J=7,1 Гц), 0,38 (дд, 1Н, J=7,9 и 5,1 Гц), 0,25 (дд, 1Н, J=5,1 и 3,5 Гц).

Пример 8

(7 ,14 ,15 ,17 )-17-Гидрокси-17(гидроксиметил)-7-метил-14,15-метиленэстр-4-ен-3-он

i) Гидроксид калия (3,28 г) добавляют к раствору (7 ,14 ,15 ,17 )-3-метокси-7-метил-14,15-метиленспироэстра-1,3,5(10)-триен[17,2’]оксирана (пример 1, стадия iii; 5,00 г) в смеси диметилсульфоксида (147 мл) и воды (25,3 мл). Реакционную смесь перемешивают при 100° С в течение ночи и затем выливают в водный раствор хлорида аммония. Продукт экстрагируют этилацетатом; объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Колоночная хроматография дает (7 ,14 ,15 ,17 )-17-(гидроксиметил)-3-метокси-7-метил-14,15-метиленэстра-1,3,5(10)-триен-17-ол (1,02 г).

ii) Следуя процедуре, аналогичной процедуре, описываемой на стадии vi примера 1, продукт, полученный на предыдущей стадии (1,02 г), превращают в (7 ,14 ,15 ,17 )-17-(гидроксиметил)-3-метокси-7-метил-14,15-метиленэстра-2,5(10)-диен-17-ол (1,05 г).

iii) Следуя процедуре, аналогичной процедуре, описываемой на стадии vii примера 1, продукт, полученный на предыдущей стадии (1,05 г), превращают в (7 ,14 ,15 ,17 )-17-гидрокси-17-(гидроксиметил)-7-метил-14,15-метиленэстр-4-ен-3-он (0,12 г). ¹H ЯМР (CDCl₃) 5,80 (шир.с, 1Н), 3,63 (дд, часть А из АВ системы, 1Н, J=10,6 и 4,7 Гц), 3,46 (дд, часть В из АВ системы, 1Н, J=10,6 и 5,1 Гц), 1,11 (с, 3Н), 1,10 (дд, 1Н, J=4,7 и 3,9 Гц), 0,61 (д, 3Н, J=7,1 Гц), 0,54 (дд, 1Н, J=8,3 и 4,7 Гц).

Пример 9

(7 ,14 ,15 ,17 )-17[(Ацетилокси) метил]-17-фтор-7-метил-14,15-метиленэстр-4-ен-3-он (а) и (7 ,14 ,15 ,17 )-17-фтор-17-(гидроксиметил)-7-метил-14,15-метиленэстр-4-ен-3-он (b)

i) Раствор (7 ,14 ,15 ,17 )-3-метокси-7-метил-14,15-метиленспироэстра-1,3,5(10)-триен[17,2’]оксирана (пример 1, стадия iii, 1,75 г) в безводном диэтиловом эфире (43,7), охлажденный до -10° С, обрабатывают диэтилэфиратом трифторида бора (1,75 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 15 мин и затем гасят насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Продукт экстрагируют этилацетатом; объединенные органические фазы промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Колоночная хроматография дает (7 ,14 ,15 ,17 )-17-фтор-3-метокси-7-метил-14,15-метиленэстра-1,3,5(10)-триен-17-метанол (0,36 г).

(ii) Следуя процедуре, аналогичной процедуре vi примера 1, продукт, полученный на предыдущей стадии (0,36 г), превращают в смесь (7 ,14 ,15 ,17 )-17-фтор-3-метокси-7-метил-14,15-метиленэстра-2,5(10)-диен-17-метанола и (7 ,14 ,15 ,17 )-3-метокси-7-метил-14,15-метиленэстра-2,5(10)-диен-17-метанола (0,36 г, отношение 1:3).

(iii) Следуя процедуре, аналогичной процедуре vii примера 1, продукт, полученный на предыдущей стадии (0,36 г), превращают в (7 ,14 ,15 ,17 )-17-фтор-17-(гидроксиметил)-7-метил-14,15-метиленэстр-4-ен-3-он и (7 ,14 ,15 ,17a)-17-(гидроксиметил)-7-метил-14,15-метиленэстр-4-ен-3-он (0,32 г, отношение 1:3).

iv) Раствор смеси, полученной на предыдущей стадии (0,32 г) в смеси безводного пиридина (1,50 мл) и безводного тетрагидрофурана (5 мл), содержащий 4-(диметиламино)пиридин (0,005 г), обрабатывают уксусным ангидридом (0,90 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч и затем гасят смесью лед-вода с последующим добавлением насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия. Продукт экстрагируют этилацетатом; объединенные органические фазы промывают водой, водной серной кислотой (2 М) и насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Колоночная хроматография дает (7 ,14 ,15 ,17 )-17[(ацетилокси) метил] -17-фтор-7-метил-14,15-метиленэстр-4-ен-3-он (0,050 г). ¹H ЯМР (CDCl₃) 5,81 (шир.с, 1Н), 4,22 (дд, часть А из АВ системы, 1Н, J=22,8 и 12,2 Гц), 4,12 (дд, часть В из АВ системы, 1Н, J=22,4 и 12,2 Гц), 2,10 (с, 3Н), 1,17 (д, 3Н, J=2,8 Гц), 0,62 (д, 3Н, J 7,1 Гц).

v) Раствор продукта, полученного на стадии iv (0,030 г), в метаноле (1 мл) обрабатывают раствором гидроксида натрия (0,009 г) в смеси метанола (0,3 мл) и воды (0,03 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин и выливают в смесь лед-вода. Продукт экстрагируют этилацетатом; объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении, получая при этом (7 ,14 ,15 ,17 )-17-фтор-17-(гидроксиметил)-7-метил-14,15-метиленэстр-4-ен-3-он (0,030 г). ¹H ЯМР (CDCl₃) 5,81 (шир.с, 1Н), 3,74 (ддд, часть А из АВ системы, 1Н, J=20,4, 12,2 и 6,6 Гц), 3,60 (ддд, часть В из АВ системы, 1Н, J=22,8, 12,2 и 6,7 Гц), 1,15 (д, 3Н, J=2,8 Гц), 0,62 (д, 3Н, J=7,1 Гц); ¹⁹F ЯМР (CDCl₃) -156,08 (с).

Пример 10

(7 ,14 ,15 ,17 )-17-[(Ацетилокси)метил]-17-фтор-7-метил-14,15-метиленэстр-5(10)-ен-3-он

i) Следуя процедуре, аналогичной процедуре, описываемой в примере 2, смесь (7 ,14 ,15 ,17 )-17-фтор-3-метокси-7-метил-14,15-метиленэстра-2,5(10)-диен-17-метанола и (7 ,14 ,15 ,17 )-3-метокси-7-метил-14,15-метиленэстра-2,5(10)-диен-17-метанола (0,076 г, отношение 1:3) (пример 9 стадия ii) превращают в смесь (7 ,14 ,15 ,17 )-17-фтор-17-(гидроксиметил)-7-метил-14,15-метиленэстр-5(10)-ен-3-она и (7 ,14 ,15 ,17 )-17-(гидроксиметил)-7-метил-14,15-метиленэстра-5(10)-ен-3-она (0,060 г, отношение 1:3).

ii) Следуя процедуре, аналогичной процедуре, описываемой на стадии iv примера 9, смесь продуктов, полученных на i (0,060 г), ацетилируют и разделяют колоночной хроматографией, получая при этом (7 ,14 ,15 ,17 )-17[(ацетилокси)метил]-17-фтор-7-метил-14,15-метиленэстр-5(10)-ен-3-он (0,008 г). ¹H ЯМР (CDCl₃) 4,25 (дд, часть А из АВ системы, 1Н, J=23,6 и 12,2 Гц), 4,12 (дд, часть В из АВ системы, 1Н, J=22,4 и 12,2 Гц), 2,73 (шир.с, 2Н), 2,09 (с, 3Н), 1,12 (д, 3Н, J=2,8 Гц), 0,69 (д, 3Н, J=7,1 Гц).

Пример 11

(7 ,14 ,15 ,17 ,20S)-20-Гидрокси-7-метил-14,15-метилен-19-норпрегн-4-ен-3-он (а) и (7 ,14 ,15 ,17 ,20R)-20-гидрокси-7-метил-14,15-метилен-19-норпрегн-4-ен-3-он (b)

i) Раствор (7 ,14 ,15 ,17 )-3-метокси-7-метил-14,15-метиленэстра-1,3,5(10)-триен-17-карбоксальдегида (пример 1, стадия iv; 2,50 г) в безводном тетрагидрофуране (15,4 мл), охлажденный до 0° С, обрабатывают метилмагнийхлоридом (1,5 М раствор в тетрагидрофуране, 62 мл). После перемешивания 15 мин реакционную смесь гасят добавлением насыщенного водного раствора хлорида аммония. Продукт экстрагируют этилацетатом; объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Колоночная хроматография дает (7 ,14 ,15 ,17 ,20S)-3-метокси-7-метил-14,15-метилен-19-норпрегна-1,3,5(10)-триен-20-ол (0,84 г) и (7 ,14 ,15 ,17 ,20R)-3-метокси-7-метил-14,15-метилен-19-норпрегна-1,3,5(10)-триен-20-ол (0,23 г)

iia) Следуя процедуре, аналогичной процедуре, описываемой на стадии vi примера 1, (7 ,14 ,15 ,17 ,20S)-3-метокси-7-метил-14,15-метилен-19-норпрегна-1,3,5(10)-триен-20-ол (0,48 г) превращают в (7 ,14 ,15 ,17 ,20S)-3-метокси-7-метил-14,15-метилен-19-норпрегна-2,5(10)-диен-20-ол (0,59 г).

iib) Следуя процедуре, аналогичной процедуре, описываемой на стадии vi примера 1, (7 ,14 ,15 ,17 ,20R)-3-метокси-7-метил-14,15-метилен-19-норпрегна-1,3,5(10)-триен-20-ол (0,23 г) превращают в (7 ,14 ,15 ,17 ,20R)-3-метокси-7-метил-14,15-метилен-19-норпрегна-2,5(10)-диен-20-ол (0,11 г).

iiia) Следуя процедуре, аналогичной процедуре, описываемой на стадии vii примера 1, (7 ,14 ,15 ,17 ,20S)-3-метокси-7-метил-14,15-метилен-19-норпрегна-2,5(10)-диен-20-ол (0,59 г) превращают в (7 ,14 ,15 ,17 ,20S)-20-гидрокси-7-метил-14,15-метилен-19-норпрегн-4-ен-3-он (0,33 г). ¹H ЯМР (CDCl₃) 5,80 (м, 1Н), 3,73 (м, 1Н), 1,20 (с, 3Н), 1,12 (д, 3Н, J=6,3 Гц), 0,62 (д, 3Н, J=7,1 Гц), 0,44 (дд, 1Н, J=7,9 и 5,1 Гц), 0,26 (дд, 1Н, J=5,1 и 3,1 Гц).

iiib) Следуя процедуре, аналогичной процедуре, описываемой на стадии vii примера 1, (7 ,14 ,15 ,17 ,20R)-3-метокси-7-метил-14,15-метилен-19-норпрегна-2,5(10)-диен-20-ол (0,11 г) превращают в (7 ,14 ,15 ,17 ,20R)-20-гидрокси-7-метил-14,15-метилен-19-норпрегн-4-ен-3-он (0,060 г). ¹H ЯМР (CDCl₃) 5,80 (м, 1Н), 3,77 (м, 1Н), 1,22 (д, 3Н, J=6,7 Гц), 1,16 (с, 3Н), 0,63 (dд, 3Н, J=7,1 Гц), 0,45 (дд, 1Н, J=8,3 и 5,1 Гц), 0,23 (дд, 1Н, J=5,1 и 3,5 Гц).

Пример 12

(7 ,14 ,15 ,17 )-20-Гидрокси-7,20-диметил-14,15-метилен-19-норпрегн-4-ен-3-он

i) Следуя процедуре, аналогичной процедуре, описываемой на стадии ii примера 1, смесь (7 ,14 ,15 ,17 ,20S)-3-метокси-7-метил-14,15-метилен-19-норпрегна-1,3,5(10)-триен-20-ола и (7 ,14 ,15 ,17 ,20S)-3-метокси-7-метил-14,15-метилен-19-норпрегна-1,3,5(10)-триен-20-ола (пример 11, стадия i, 0,45 г, отношение 1:1) превращают в (7 ,14 ,15 ,17 )-3-метокси-7-метил-14,15-метилен-19-норпрегна-1,3,5(10)-триен-20-он (0,55 г).

ii) Следуя процедуре, аналогичной процедуре, описываемой на стадии i примера 11, продукт, полученный на предыдущей стадии (0,55 г), превращают в (7 ,14 ,15 ,17 )-3-метокси-7,20-диметил-14,15-метилен-19-норпрегна-1,3,5(10)-триен-20-ол (0,26 г).

iii) Следуя процедуре, аналогичной процедуре, описываемой на стадии vi примера 1, продукт, полученный на предыдущей стадии (0,14 г), превращают в (7 ,14 ,15 ,17 )-3-метокси-7,20-диметил-14,15-метилен-19-норпрегна-2,5(10)-диен-20-ол (0,14 г).

iv) Следуя процедуре, аналогичной процедуре, описываемой на стадии vii примера 1, продукт, полученный на предыдущей стадии (0,14 г), превращают в (7 ,14 ,15 ,17 )-20-гидрокси-7,20-димeтил-14,15-метилен-19-норпрегн-4-ен-3-он (0,050 г). ¹H ЯМР (CDCl₃) 5,80 (м, 1Н), 1,32 (с, 3Н), 1,21 (с, 3Н), 1,20 (с, 3Н), 0,64 (д, 3Н, J=7,1 Гц), 0,42 (дд, 1Н, J=7,9 и 5,1 Гц), 0,25 (дд, 1Н, J=5,1 и 3,5 Гц).

Пример 13

(7 ,14 ,15 ,17 ,20S)-17-(1-Гидроксипропил)-7-метил-14,15-метиленэстр-4-ен-3-он

Указанное в заголовке соединение получают из (7 ,14 ,15 ,17 )-3-метокси-7-метил-14,15-метиленэстра-1,3,5(10)-триен-17-карбоксальдегида (пример 1, стадия iv) с использованием процедур, описываемых в примере 11. ¹H ЯМР (CDCl₃) 5,80 (м, 1Н), 3,75 (м, 1Н), 1,21 (с, 3Н), 0,93 (т, 3Н, J=7,9 Гц), 0,62 (д, 3Н, J=7,1 Гц), 0,43 (м, 1Н), 0,24 (м, 1Н).

Пример 14

(7 ,14 ,15 ,17 )-17-[(Ацетилокси)метил]-7-метил-14,15-метиленэстр-4-ен-3-он

Раствор (7 ,14 ,15 ,17 )-17-(гидроксиметил)-7-метил-14,15-метиленэстр-4-ен-3-она (пример 1, 0,20 г) в смеси безводного пиридина (1,76 мл) и безводного тетрагидрофурана (8,8 мл) обрабатывают уксусным ангидридом (1,06 г). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем гасят водой. После перемешивания в течение 1 час продукт экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении, получая при этом (7 ,14 ,15 ,17 )-17[(ацетилокси) метил]-7-метил-14,15-метиленэстр-4-ен-3-он (0,22 г). ¹H ЯМР (CDCl₃) 5,80 (т, 1Н, J=2,8 Гц), 4,05 (дд, часть А из АВ системы, 1Н, J=11,0 и 6,3 Гц), 3,95 (дд, часть В из АВ системы, 1Н, J=11,0 и 7,1 Гц), 2,03 (с, 3Н), 1,08 (с, 3Н), 0,62 (д, 3Н, J=7,1 Гц), 0,48 (дд, 1Н, J=8,3 и 5,1 Гц), 0,27 (дд, 1Н, J=5,1 и 3,5 Гц).

Пример 15

Следуя процедуре, аналогичной процедуре, описываемой на стадии v примера 1, и с использованием соединений примера 1, 2 и 8 соответственно в качестве исходного материала, были получены следующие продукты:

а) (3 ,7 ,14 ,15 ,17 )-3-Гидрокси-7-метил-14,15-метиленэстр-4-ен-17-метанол

¹H ЯМР (CDCl₃) 5,33 (шир.с, 1Н), 4,21 (м, 1Н), 3,67 (м, 1Н), 3,48 (м, 1Н), 1,05 (с, 3Н), 0,58 (д, 3Н, J=7,1 Гц), 0,45 (дд, 1Н, J=7,9 и 5,1 Гц), 0,22 (дд, 1Н, J=5,1 и 3,1 Гц).

b1) (3 ,7 ,14 ,15 ,17 )-3-Гидрокси-7-метил-14,15-метиленэстр-5(10)-ен-17-метанол

¹H ЯМР (CDCl₃) 4,09 (м, 1Н), 3,69 (м, 1Н), 3,50 (м, 1Н), 1,03 (с, 3Н), 0,63 (д, 3Н, J=7,1 Гц), 0,46 (дд, 1Н, J=8,3 и 5,1 Гц), 0,24 (дд, 1Н, J=5,1 и 3,5 Гц).

b2) (3 ,7 ,14 ,15 ,17 )-3-Гидрокси-7-метил-14,15-метиленэстр-5(10)-ен-17-метанол

¹H ЯМР (CDCl₃) 3,82 (м, 1Н), 3,69 (м, 1Н), 3,50 (м, 1Н), 1,03 (с, 3Н), 0,63 (д, 3Н, J=7,1 Гц), 0,46 (дд, 1Н, J=8,3 и 5,1 Гц), 0,24 (дд, 1Н, J=5,1 и 3,5 Гц).

с1) (3 ,7 ,14 ,15 ,17 )-3,17-Дигидрокси-7-метил-14,15-метиленэстр-4-ен-17-метанол

¹H ЯМР (CDCl₃) 5,53 (м, 1Н), 4,21 (м, 1Н), 3,61 (дд, часть А из АВ системы, 1Н, J=10,6 и 4,7 Гц), 3,45 (дд, часть В из АВ системы, 1Н, J=10,6 и 5,9 Гц), 1,09 (с, 3Н), 1,02 (дд, 1Н, J=4,7 и 3,5 Гц), 0,56 (д, 3Н, J=7,1 Гц), 0,54 (дд, 1Н, J=8,3 и 4,7 Гц).

с2) (3 ,7 ,14 ,15 ,17 )-3,17-Дигидрокси-7-метил-14,15-метиленэстр-4-ен-17-метанол

¹H ЯМР (CDCl₃) 5,51 (м, 1Н), 4,12 (м, 1Н), 3,62 (дд, часть А из АВ системы, 1Н, J=10,6 и 4,7 Гц), 3,46 (дд, часть В из АВ системы, 1Н, J=10,6 и 5,9 Гц), 1,09 (с, 3Н), 1,03 (дд, 1Н, J=4,7 и 3/9 Гц), 0,59 (д, 3Н, J=7,1 Гц), 0,54 (дд, 1Н, J=8,6 и 4,7 Гц).

Пример 16

(7 ,14 ,15 ,17 )-17-Гидрокси-17(метоксиметил)-7-метил-14,15-метиленэстр-4-ен-3-он (ссылочное соединение 3)

i) Раствор (7 ,14 ,15 ,17 )-3-метокси-7-метил-14,15-метиленспироэстра-1,3,5(10)-триен[17,2’]оксирана (пример 1, стадия iii, 2,0 г) в безводном метаноле (106 мл) обрабатывают метоксидом натрия (6,91 г) и кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь выливают в смесь лед-вода и нейтрализуют. Продукт экстрагируют диэтиловым эфиром, объединенные органические фазы промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Колоночная хроматография дает (7 ,14 ,15 ,17 )-3-метокси-17-(метоксиметил)-7-метил-14,15-метиленэстра-1,3,5(10)-триен-17-ол (0,50 г).

ii) Следуя процедуре, аналогичной процедуре, описываемой на стадии vi примера 1, продукт, полученный на предыдущей стадии (0,50 г), превращают в (7 ,14 ,15 ,17 )-3-метокси-17-(метоксиметил)-7-метил-14,15-метиленэстра-2,5(10)-диен-17-ол (0,69 г).

iii) Следуя процедуре, аналогичной процедуре, описываемой на стадии vii примера 1, продукт, полученный на предыдущей стадии (0,69 г), превращают в (7 ,14 ,15 ,17 )-17-гидрокси-17-(метоксиметил)-7-метил-14,15-метиленэстр-4-ен-3-он (0,15 г). ¹H ЯМР (CDCl₃) 5,80 (м, 1Н), 3,42 (д, часть А из АВ системы, 1Н, J=8,3 Гц), 3,33 (с, 3Н), 3,16 (д, часть В из АВ системы, 1Н, J=8,3 Гц), 1,11 (дд, 1Н, J=4,7 и 3,5 Гц), 1,09 (с, 3Н), 0,60 (д, 3Н, J=7,1 Гц), 0,50 (дд, 1Н, J=8,3 и 4,7 Гц).

Пример 17

(7 ,14 ,15 ,17 )-17-(Хлорметил)-17-гидрокси-7-метил-14,15-метиленэстр-4-ен-3-он (ссылочное соединение 4)

i) Следуя процедуре, аналогичной процедуре, описываемой на стадии vi примера 1, (7 ,14 ,15 )-3-метокси-7-метил-14,15-метиленэстра-1,2,3(10)-триен-17-он (пример 1, стадия ii, 8,0 г) превращают в (7 ,14 ,15 ,17 )-3-метокси-7-метил-14,15-метиленэстра-2,5(10)-диен-17-ол (8,0 г).

ii) Следуя процедуре, аналогичной процедуре, описываемой на стадии vii примера 1, продукт, полученный на предыдущей стадии (3,0 г), превращают в (7 ,14 ,15 ,17 )-17-гидрокси-7-метил-14,15-метиленэстр-4-ен-3-он (2,51 г).

iii) Следуя процедуре, аналогичной процедуре, описываемой на стадии ii примера 1, продукт, полученный на предыдущей стадии (2,51 г), превращают в (7 ,14 ,15 )-7-метил-14,15-метиленэстр-4-ен-3,17-дион (2,23 г).

iv) Диэтилэфират трифторида бора (0,27 мл) добавляют к смеси продукта, полученного на предыдущей стадии (2,23 г), 1,2-этандитиола (0,67 мл), безводного тетрагидрофурана (10 мл) и безводного метанола (20 мл), охлажденной до 0° С. После перемешивания 2 ч при комнатной температуре реакционную смесь выливают в воду. Продукт экстрагируют этилацетатом; объединенные органические фазы промывают водным гидроксидом натрия (10%) и насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Колоночная хроматография дает циклический 3-(1,2-этандиилдитиоацеталь) (7 ,14 ,15 )-7-метил-14,15-метиленэстр-4-ен-3,17-диона (2,68 г). Продукт используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

v) Следуя процедуре, аналогичной процедуре, описываемой на стадии iii примера 1, продукт, полученный на предыдущей стадии (2,68 г), превращают в (7 ,14 ,15 ,17 )-3-[(2-меркаптоэтил)тио]-7-метил-14,15-метиленспироэстра-3,5-диен-[17,2’]-оксиран (2,81 г).

vi) Раствор продукта, полученного на предыдущей стадии (0,50 г), в диметилформамиде (7,3 мл) обрабатывают концентрированной хлористоводородной кислотой (0,73 мл). После перемешивания 1 ч при комнатной температуре реакционную смесь выливают в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и продукт экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Колоночная хроматография дает (7 ,14 ,15 ,17 )-17-(хлорметил)-17-гидрокси-7-метил-14,15-метиленэстр-4-ен-3-он (0,035 г). ¹H ЯМР (CDCl₃) 5,81 (м, 1Н), 3,67 (д, часть А из АВ системы, 1Н, J=11,0 Гц), 3,58 (д, часть В из АВ системы, 1Н, J=11,0 Гц), 1,17 (дд, 1Н, J=5,1 и 3,5 Гц), 1,15 (с, 3Н), 0,60 (д, 3Н, J=6,7 Гц), 0,54 (дд, 1Н, J=8,3 и 5,1 Гц).

Пример 18

Биологические результаты

Соединения в соответствии с изобретением и четыре сравнительных соединения испытывали на андрогенную активность (процедуры для испытания которых были описаны выше) и оценивали в соответствии со следующей схемой:

(-) не найдена андрогенная активность;

(+) найдена андрогенная активность;

(++) высокая андрогенная активность;

(+++) превосходная андрогенная активность;

(n.d.) нет данных; (pro) пролекарство.

I. Соединения изобретения

Формула изобретения

1. Соединение, соответствующее структурной формуле

где R₁ представляет О, (Н,Н), (H,OR), NOR, причем R представляет водород, (С_1-6)алкил, (С_1-6)ацил;

R₂ представляет водород или (С_1-6)алкил;

R₃ представляет водород или R₃ представляет (С_1-6)алкил, (С_2-6)алкенил или (С_2-6)алкинил, каждый из которых, необязательно, замещен галогеном;

R₄ представляет водород, (C_1-6) алкил или (С_2-6) алкенил;

R₅ представляет (C_1-6) алкил;

R₆ представляет водород;

R₇ представляет водород или (C_1-6) алкил;

R₈ представляет водород, гидрокси, галоген;

R₉ и R₁₀, независимо, представляют водород или R₉ и R₁₀, независимо, представляют (C_1-6)алкил, необязательно замещенный (C_1-4)алкокси или галогеном;

R₁₁ представляет водород, SО₃Н, (С_1-15)ацил,

пунктирные линии обозначают необязательные связи, выбранные из ⁴-, ⁵⁽¹⁰⁾ или ^4,9-диеновой системы.

2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что заместитель R₁ представляет О.

3. Соединение по п.1 или 2, отличающееся тем, что пунктирные линии означают двойную связь ⁴.

4. Соединение по любому из предыдущих пунктов, отличающееся тем, что R₄ представляет 7-метил.

5. Соединение (7,14,15,17)-17-(гидроксиметил)-7-метил-14,15-метиленэстр-4-ен-3-он.

6. Соединение по любому из предыдущих пунктов для использования в терапии.

7. Соединение по любому из пп.1-5 для изготовления лекарственного средства, имеющего андрогенную активность.

8. Набор, обеспечивающий гормональную контрацепцию у особи мужского пола и включающий стерилизующее средство и андроген, отличающийся тем, что андроген представляет собой соединение по любому из пп.1-5.

9. Андрогенная композиция, включающая стероидное соединение по любому из пп.1-5, смешанное с фармацевтически приемлемым вспомогательным средством.

PC4A – Регистрация договора об уступке патента Российской Федерации на изобретение

(73) Патентообладатель(и):

АКЦО НОБЕЛЬ Н.В. (NL)

(73) Патентообладатель:

Н.В.Органон (NL)

Дата и номер государственной регистрации перехода исключительного права: 17.04.2007 № РД0020956

Извещение опубликовано: 27.05.2007 БИ: 15/2007