Патент на изобретение №2241449

(54) ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ДИАБЕТА (ВАРИАНТЫ)

(57) Реферат:

Изобретение относится к области медицины, конкретно к фармацевтической композиции для лечения диабета, включающей в качестве действующего вещества метформин, а в качестве целевых добавок по варианту I – сорбитол, кальция фосфат дигидрат, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль и стеариновую кислоту или ее соли и, необязательно, крахмал; по варианту II в качестве целевых добавок используют сахар, крахмал, стеариновую кислоту или ее соли. Композиции содержат удобное для использования в медицинской практике количество активного вещества. 2 с. и 11 з.п. ф-лы, 1 табл.

Изобретение относится к области медицины, конкретно к фармацевтическому препарату с антидиабетическим действием.

Смертность от диабета за последние десятилетия значительно увеличилась, а заболевшие сильно помолодели вплоть до юношеского и детского возраста. Поэтому создание препаратов с сахароснижающим действием является актуальным.

Наряду с инсулином, применяемым, в основном, внутримышечно, существуют две группы пероральных синтетических антидиабетиков: это производные бигуанида и сульфонилмочевины (Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.: Медицина, 1993 г., ч.1, с.655-663). Обе эти группы применяются при сахарном диабете II типа, но имеют разный механизм действия и могут при лечении диабета дополнять друг друга.

Среди производных бигуанида в 60-е годы прошлого века были выбраны три препарата: метформин, буформин и фенформин. Их применяли для лечения сахарного диабета в сочетании с инсулином при инсулинорезистентных формах диабета, а также при резистентности к антидиабетическим препаратам сульфонилмочевины, при нетяжелых формах диабета, сопровождающихся ожирением, и у больных, получающих лечение инсулином, при лабильном лечении диабета. Было установлено, что бигуаниды вызывают значительное снижение массы тела у больных диабетом, страдающих ожирением. Эти препараты понижают аппетит, усиливают анаэробный гликолиз, уменьшают всасывание глюкозы из желудочно-кишечного тракта, оказывают антилипидное и фибринолитическое действие. В результате многолетнего изучения перечисленных бигуанидов было установлено, что у некоторых больных при применении буформина и, особенно, фенформина развивается кетоз и ацидоз с понижением резервной щелочности крови (Машковский М.Д., там же). Метформин практически не вызывает развитие молочнокислого ацидоза, поэтому именно метформин остался в медицинской практике главным представителем бигуанидов в лечении диабета.

Основная форма выпуска метформина – это таблетки, содержащие 0,25 и 0,5 г действующего вещества (Машковский М.Д., там же, с.663). Однако сведения о целевых добавках в открытых публикациях практически отсутствуют.

В европейском патенте 0283369, 1988 г. описаны таблетки, приготовленные из смеси, содержащей метформина гидрохлорида 641,5 г, лактозы 105,0 г, монофосфата калия 17,5 г, лимонной кислоты 16,0 г, бикарбоната натрия 8,4 г и стеарата магния 2,1 г.

Недостатком данной лекарственной формы является то, что она содержит в одной таблетке 0,81 г метформина гидрохлорида или 0,63 г в пересчете на основание метформина. Применение такой дозировки в медицинской практике неудобно и не принято.

Таким образом, актуальной является проблема создания антидиабетического препарата на основе метформина, в таблетке которого содержалось бы принятое в медицинской практике количество действующего вещества, равное 0,25 или 0,5 г, а сам препарат отвечал бы всем требованиям Госфармакопеи XI издания.

Поставленная задача решается фармацевтической композицией для лечения диабета, содержащей терапевтически эффективное количество метформина и целевые добавки, причем путем теоретических и экспериментальных исследований было выбрано два варианта целевых добавок, позволяющих получить технический результат, соответствующий поставленной задаче, а именно приготовить таблетки метформина, содержащие 0,25 г или 0,5 г действующего вещества, а также отвечающие действующим в РФ требованиям Госфармакопеи XI издания по распадаемости, растворению и др. показателям, приведенным в таблице.

По варианту I в качестве целевых добавок предлагается использовать сорбитол, кальция фосфат дигидрат, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль, стеариновую кислоту или ее соли и, необязательно, крахмал при следующем соотношении компонентов, % от массы действующего вещества:

Сорбитол 2,12-8,38

Кальция фосфат дигидрат 1,05-6,96

Поливинилпирролидон 2,02-10,48

Полиэтиленгликоль 1,00-5,00

Крахмал 0-6,50

Стеариновая кислота или ее соль 0,50-1,50

В качестве поливинилпирролидона используют поливинилпирролидон типа “Коллидон 90F” и/или типа “Коллидон CLM”. Поливинилпирролидон используют в качестве разбавителя на стадии смешения компонентов фармацевтической композиции и/или в виде растворов на увлажнение смеси перед гранулированием, и/или в качестве опудривающего перед таблетированием. На всех этих стадиях вместо или вместе с поливинилпирролидоном, необязательно, может быть использован крахмал. В качестве солей стеариновой кислоты могут быть использованы кальциевая и/или магниевая соль. Предлагаемая фармацевтическая композиция выполнена в виде твердой лекарственной формы, преимущественно в виде таблетки.

Заявляемая пропорция ингредиентов является оптимальной, найдена экспериментальным путем и обеспечивает необходимое качество таблеток метформина: соответствие качества всем требованиям Госфармакопеи XI издания (см. таблицу), содержание в одной таблетке принятого в медицинской практике количества действующего вещества – метформина, равного 0,25 и 0,5 г. Кроме того, срок годности данной фармацевтической композиции составляет не менее пяти лет.

Попытка использовать для получения таблеток метформина компоненты, заявленные в европейском патенте 0283369, не дала положительных результатов -таблетка не соответствовала требованиям Госфармакопеи XI издания по показателю “Растворение”.

Путем экспериментальных исследований были выбраны целевые добавки и их пропорции, которые позволили получить таблетки метформина, полностью соответствующие всем требованиям Госфармакопеи XI издания (см. таблицу).

В варианте II фармацевтическая композиция для лечения диабета содержит терапевтически эффективное количество метформина, а в качестве целевых добавок используют сахар, крахмал, стеариновую кислоту или ее соли при следующем соотношении компонентов, % от массы действующего вещества:

Сахар 5,0-25,0

Крахмал 1,2-6,3

Стеариновая кислота или ее соль 0,5-1,5

В качестве сахара можно использовать ксилит, и/или сорбитол, и/или молочный сахар. В качестве крахмала используют картофельный и/или кукурузный крахмал. А в качестве соли стеариновой кислоты, как и в варианте I, – кальциевую или магниевую соль. Выполненная в виде таблетки твердая композиция содержит 0,25 и 0,5 г метформина и имеет срок годности не менее 5 лет.

Получение таблеток метформина осуществляли методом влажного гранулирования.

Следующие примеры иллюстрируют изобретение.

Пример 1. Смешивают просеянные порошки метформина в количестве 250 г, сорбитола в количестве 12 г, поливинилпирролидона “Коллидон 90F” в количестве 5,39 г, кальция фосфата дигидрата в количестве 9 г, полиэтиленгликоля в количестве 9 г, перемешивают до однородности и увлажняют 10%-ным раствором поливинилпирролидона (из 5,61 г “Коллидона 90F”). Полученную массу перемешивают до равномерного распределения влаги и пропускают через гранулятор. Влажный гранулят сушат при температуре 35-45°С до остаточной влаги 0,7-1,3% и пропускают через гранулятор. Размолотые гранулы опудривают смесью, состоящей из 3 г стеариновой кислоты и 6 г поливинилпирролидона “Коллидон CLM”, тщательно перемешивают и таблетируют на таблеточной машине. Получают 948 таблеток с общей массой 282 г и содержанием в одной таблетке в среднем 0,251 г метформина. Полученные таблетки отвечают всем требованиям Госфармакопеи XI издания (см. таблицу) и имеют срок годности 5 лет.

Пример 2. Смешивают просеянные порошки 250 г метформина, 12,5 г молочного сахара, увлажняют 7%-ным крахмальным клейстером, полученным из 7,09 г картофельного крахмала, перемешивают до равномерного распределения влаги и гранулируют. Гранулы высушивают при 35-45°С до остаточной влаги 0,7-1,3%, смешивают с 8,66 г картофельного крахмала и 1,25 г стеарата магния и размалывают. Полученную массу таблетируют на таблеточной машине. Получают 904 таблетки метформина с обшей массой 262,7 г и средним содержанием в одной таблетке 0,260 г метформина. Полученные таблетки отвечают всем нормативным требованиям (см. таблицу) и имеют срок годности не менее 5 лет.

Пример 3. Получение таблеток метформина осуществляют по примеру 2 исходя из 250 г метформина, 44,0 г молочного сахара, 7,7 г кукурузного крахмала и 3,3 г стеарата кальция. Получают 918 таблеток с общей массой 281,8 г со средним содержанием в каждой таблетке 0,247 г метформина. Таблетки имеют срок годности 5 лет и соответствуют всем требованиям Госфармакопеи XI издания (см. таблицу).

Пример 4. Получение таблеток метформина осуществляют по примеру 1 исходя из 500 г метформина, 41,9 г сорбитола, 5,25 г кальция фосфата, 19,8 г Коллидона 90F, 10,8 г Коллидона CLM, 25,0 г полиэтиленгликоля и 2,5 г стеарата кальция. Получают 940 таблеток с общей массой 568,94 г со средним содержанием в каждой таблетке 0,500 г метформина. Таблетки соответствуют всем нормативным требованиям (см. таблицу) и имеют срок годности 5 лет.

Пример 5. Получение таблеток метформина осуществляют по примеру 1 исходя из 500 г метформина, 26,4 г сорбитола, 19,8 г кальция фосфата, 24,2 г Коллидона 90F, 13,2 г Коллидона CLM, 19,8 г полиэтиленгликоля и 6,6 г стеариновой кислоты. Получают 940 таблеток с общим весом 573,4 г со средним содержанием в каждой таблетке 0,491 г метформина. Таблетки соответствуют всем нормативным требованиям (см. таблицу) и имеют срок годности 5 лет.

Пример 6. Получение таблеток метформина осуществляют по примеру 1 исходя из 500 г метформина, 10,6 г сорбитола, 28,0 г кальция фосфата дигидрата, 52,4 г поливинилпирролидона (из них 20,7 г поливинилпирролидона в виде 10%-ного водного раствора используют на увлажнение смеси), 10,1 г полиэтиленгликоля. На опудривание используют 13,2 г крахмала картофельного и 7,5 г стеариновой кислоты. Получают 987 таблеток с общим весом 584,5 г со средним содержанием метформина 0,476 г в каждой таблетке. Полученные таблетки соответствуют нормативным требованиям по всем показателям (см. таблицу).

Формула изобретения

1. Фармацевтическая композиция для лечения диабета, включающая в качестве действующего вещества производное бигуанида и целевые добавки, отличающаяся тем, что в качестве производного бигуанида она содержит терапевтически эффективное количество метформина, а в качестве целевых добавок – сорбитол, кальция фосфат дигидрат, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль, крахмал, стеариновую кислоту или ее соль при следующем соотношении компонентов, % от массы действующего вещества:

Сорбитол 2,12-8,38

Кальция фосфат дигидрат 1,05-6,96

Поливинилпирролидон 2,02-10,48

Полиэтиленгликоль 1,00-5,00

Крахмал 0-6,50

Стеариновая кислота или ее соль 0,50-1,50

2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве соли стеариновой кислоты она содержит кальциевую и/или магниевую соль.

3. Композиция по п.1 или 2, отличающаяся тем, что в качестве крахмала она содержит картофельный и/или кукурузный крахмал.

4. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что она выполнена в виде твердой лекарственной формы.

5. Композиция по п.4, отличающаяся тем, что она выполнена преимущественно в виде таблетки.

6. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что она содержит метформин в количестве 0,25 г±5% или 0,5 г±5%.

7. Фармацевтическая композиция для лечения диабета, включающая в качестве действующего вещества производное бигуанида и целевые добавки, отличающаяся тем, что в качестве производного бигуанида она содержит терапевтически эффективное количество метформина, а в качестве целевых добавок – сахар, крахмал, стеариновую кислоту или ее соли при следующем соотношении компонентов, % от массы действующего вещества:

Сахар 5,0-25,0

Крахмал 1,2-6,3

Стеариновая кислота или ее соль 0,5-1,5

8. Композиция по п.7, отличающаяся тем, что в качестве сахара она содержит ксилит, или сорбитол, или преимущественно молочный сахар.

9. Композиция по п.7 или 8, отличающаяся тем, что в качестве крахмала она содержит картофельный и/или кукурузный крахмал.

10. Фармацевтическая композиция по п.7, отличающаяся тем, что в качестве соли стеариновой кислоты она содержит кальциевую и/или магниевую соль.

11. Композиция по п.7, отличающаяся тем, что она выполнена в виде твердой лекарственной формы.

12. Композиция по п.11, отличающаяся тем, что она выполнена преимущественно в виде таблетки.

13. Композиция по п.7, отличающаяся тем, что она содержит метформин в количестве (0,238-0,262) г или (0,475-0,525) г.